大脳皮質基底核変性症の病態機序解明とそれに基づく創薬探索系の構築

阐明皮质基底节变性的病理机制并构建基于其的药物发现体系

• 批准号: 21K20696
• 负责人: 谷口 大祐
• 金额: $ 2万
• 依托单位: Juntendo University
• 依托单位国家: 日本
• 项目类别: Grant-in-Aid for Research Activity Start-up
• 财政年份: 2021
• 资助国家: 日本
• 起止时间: 2021-08-30 至 2024-03-31
• 项目状态: 已结题
• 来源: https://kaken.nii.ac.jp/en/grant/KAKENHI-PROJECT-21K20696/
• 关键词: 大脳皮質基底核変性症; タウ蛋白; アストロサイト; 伝播; マウスモデル; タウオパチー

大脳皮質基底核変性症（CBD）では疾患特異的な立体構造をもったタウ凝集体（CBD型タウ）が形成されている．令和3年度は，神経細胞系培養細胞を用いて増幅したCBD型タウを人工シードとしてマウスに注入し，伝播が起こるかを確認した．その際、人工シード注入6か月後のマウスでは伝播を確認できたが，CBDに特異的なアストロサイトのタウ凝集体（アストロサイト斑）は認めなかった．令和4年度では人工シード注入後8か月の時点で評価を行い、アストロサイト斑を確認することができた。また、このCBDマウスモデルから抽出したタウ凝集体はプロテアーゼで切断した際のパターン解析で、CBD型タウの構造を持つことを確認した。また、CBD型タウの形成に必要な因子を同定するため、CBD患者脳タウシードを注入したCBDマウスモデル脳を用いて、空間トランスクリプトーム解析を行った。この解析ではアストロサイト斑が出現したマウス大脳皮質に関心領域を設定しており、予備実験ではライブラリ構築に必要な十分量のmRNAが得られることを確認している。

在皮质基底变性（CBD）中，tau骨料（CBD型TAU）具有特异性的三维结构。在2021年，将使用神经元细胞培养物扩增的CBD型Tau被注入小鼠作为人造种子，以查看是否会发生传播。目前，注射人造种子6个月后，在小鼠中证实了传播，但没有观察到CBD特定的星形胶质细胞Tau骨料（星形胶质细胞斑块）。在2022年，进行人造种子注射后八个月进行了评估，并确认了星形胶质斑块。此外，用蛋白酶切割从该CBD小鼠模型中提取的Tau聚集体的模式分析证实它们具有CBD型Tau的结构。此外，为了确定形成CBD型TAU所必需的因素，使用注射CBD患者脑Tau种子的CBD小鼠模型大脑进行了空间转录组分析。该分析设置了出现星形胶质细胞斑块的小鼠大脑皮层中感兴趣的区域，初步实验证实可以获得足够的图书馆构造所需的mRNA。