包括的アプローチによる血管型エーラス・ダンロス症候群の分子遺伝学的発症機序の解明

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エーラス・ダンロス症候群（Ehlers-Danlos Syndrome; EDS）は皮膚の過伸展性、関節の過可動性、各種組織の脆弱性を特徴とする遺伝性結合組織疾患である。その中で、血管型EDSは、動脈病変、S状結腸破裂、子宮破裂などの致命的な合併症を生じうる重症病型である。信州大学医学部附属病院遺伝子医療研究センターでは、次世代シークエンス（Next generation sequencing; NGS）を利用した遺伝性結合組織疾患・原因遺伝子パネル解析（NGSパネル解析）を実施してきた。しかし、血管型EDSが疑われた患者のうちの7割弱において病的バリアントは検出されず、コピー数異常を含む構造異常、イントロン深部・転写調節領域・他の遺伝子における病的バリアントの存在が想定された。本研究は、NGSパネル解析陰性例に対する（1）NGSデータを用いたコピー数解析、（2）mRNA解析、（3）ロングリードNGSによる全ゲノム解析を通じて、血管型EDSの分子遺伝学的発症機序の包括的解明を目指している。（1）コピー数解析：新たに69例を解析し、1例においてEDS関連遺伝子に遺伝子全域の1コピー減少を、1例においてEDS関連遺伝子に一部エクソンの1コピー増加を認めた。いずれもMLPA法による検証を行い、コピー数異常を確定した。血管型EDSにおけるNGSパネル解析結果（NGSデータを用いたコピー数解析結果を含む）についてまとめた論文が国際誌に掲載された。（2）mRNA解析：イントロン深部や転写調節領域のバリアント検出、メチル化解析への利用を想定し、新規患者の皮膚線維芽細胞培養を実施した。保管検体と併せ、RNA抽出、DNA抽出を行った。（3）ロングリードNGS解析：培養皮膚線維芽細胞が得られない検体に対し、ゲノムDNAを用いたイントロン深部や転写調節領域のバリアント検出への利用を計画した。