Elucidation of mechanisms on regulating neutrophil functions mediated by autocrine through autophagy.

好中球は旺盛な食作用と強力な殺菌作用を有し、主として細菌感染に対する自然免疫系において中心的な役割を担っている。しかし、好中球が過剰に働くと自らの組織や臓器の傷害を引き起こす。よって、好中球機能は生体内の環境に応じた迅速かつ厳密な制御下に置かれる必要がある。そのためには、好中球自身に由来する成分によるオートクラインによる作用機構が合理的である。我々はこれまでに、好中球の食作用が亢進した後にオートファジーが誘導されることを明らかにした。その際、細胞質に生じたオートファゴソームに、貪食した細菌の他、細胞内小器官のひとつであるミトコンドリアがしばしば内包されることを確認した。感染巣に集積した好中球は食殺菌作用を果たした後に細胞死に至る。この時、自然免疫系を活性化させる内在性分子であるDAMPs（Damage-associated molecular patterns）のひとつとしてミトコンドリアに由来する分子の細胞外放出が考えられる。そこで2022年度は主に、ミトコンドリアタンパク質由来の4種の合成ペプチドを用い、健常人末梢血から分離した好中球の種々機能の発現について検討を行った。その結果、好中球を局所に動員（遊走）させる走化性因子のひとつであるIL-8の培養上清中濃度が4種全ての合成ペプチドで有意に上昇した。また、3種の合成ペプチドで好中球の殺菌作用に重要なO2－の放出量が有意に増大した。また、1種の合成ペプチドで好中球の遊走が誘導された。いずれも好中球機能の発現を誘導する濃度は、細菌由来の好中球活性化ペプチドであるfMLFと比較して高濃度域であったものの、好中球のミトコンドリア由来の成分が新たに感染巣に動員される好中球に対して作用を及ぼす可能性が考えられる。このようなオートクラインによる作用機構にオートファジーが関与する可能性が示唆される。

好中球は旺盛な食作用と強力な殺菌作用を有し、主として細菌感染に対する自然免疫系において中心的な役割を担っている。しかし、好中球が過剰に働くと自らの組織や臓器の傷害を引き起こす。よって、好中球機能は生体内の環境に応じた迅速かつ厳密な制御下に置かれる必要がある。そのためには、好中球自身に由来する成分によるオートクラインによる作用機構が合理的である。我々はこれまでに、好中球の食作用が亢進した後にオートファジーが誘導されることを明らかにした。その際、細胞質に生じたオートファゴソームに、貪食した細菌の他、細胞内小器官のひとつであるミトコンドリアがしばしば内包されることを確認した。感染巣に集積した好中球は食殺菌作用を果たした後に細胞死に至る。この時、自然免疫系を活性化させる内在性分子であるDAMPs（Damage-associated molecular patterns）のひとつとしてミトコンドリアに由来する分子の細胞外放出が考えられる。そこで2022年度は主に、ミトコンドリアタンパク質由来の4種の合成ペプチドを用い、健常人末梢血から分離した好中球の種々機能の発現について検討を行った。その結果、好中球を局所に動員（遊走）させる走化性因子のひとつであるIL-8の培養上清中濃度が4種全ての合成ペプチドで有意に上昇した。また、3種の合成ペプチドで好中球の殺菌作用に重要なO2－の放出量が有意に増大した。また、1種の合成ペプチドで好中球の遊走が誘導された。いずれも好中球機能の発現を誘導する濃度は、細菌由来の好中球活性化ペプチドであるfMLFと比較して高濃度域であったものの、好中球のミトコンドリア由来の成分が新たに感染巣に動員される好中球に対して作用を及ぼす可能性が考えられる。このようなオートクラインによる作用機構にオートファジーが関与する可能性が示唆される。