Elucidation of molecular basis of glucotoxicity in the immune system and clinical application

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糖尿病の病態において、高血糖がインスリン分泌低下や抵抗性を惹起する「高血糖毒性」という概念が知られている。しかしその分子基盤は未解明の点が多い。一方で、代謝と免疫系との多面的相互作用が近年報告されている背景を踏まえて、申請者は高血糖により免疫系が影響を受ける（免疫系の高血糖毒性）という仮説を立てた。本研究では免疫系細胞の高血糖毒性を検証するために、糖尿病入院症例から高血糖治療前後のタイミングで末梢血単核球を採取し、種々のオミクス解析による高血糖毒性の全容解明を目指して施行した。2019年度は、倫理委員会で承認された計画書に沿って、同意が得られた糖尿病入院症例から、ほぼ目標数の末梢血単核球細胞を単離することができた。単核球は著明な高血糖による入院時、及び治療後の血糖正常化後の2点において採取した。一部の細胞を用いてトランスクリプトーム解析を行い、糖代謝あるいはエピジェネティック修飾に関連する複数の遺伝子が高血糖治療前後で有意に変動することを新たに見出だした。2020年度は、高血糖治療前後の末梢血単核球及び血漿を用いてメタボローム解析、さらにDNAメチル化変化の定量的解析を行い、高血糖による細胞内代謝の変化及びメチル化の変化についての網羅的なデータを得た。これらの解析により、遺伝子発現、細胞内代謝、DNAメチル化といった複数のレベルで、高血糖による変化が生じているということが確認された。並行して、臨床情報としても、対象症例の入院中の生化学的データ(血糖値、ケトン体分画、脂肪酸分画、高感度CRP、インスリンやグルカゴン等)、体組成(体脂肪量、筋肉量など)、細小血管合併症の状態、動脈硬化指標(頚動脈IMTやABIなど)等が蓄積し、これらと上記で着目した遺伝子発現や細胞内代謝、メチル化の変化との相関関係を解析中である。