Exploration of druggable targets for metabolic bone diseases using sensitive reporter systems and integrative proteogenomic approaches

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どのWntシグナル分子が骨形成に重要か不明な点が多い。2022年度は、2021年度までに本研究において質量分析リン酸化プロテオーム解析によりWntシグナル依存的にTGFbetaファミリーサイトカインのリン酸化が有意に亢進していたことを見出していたので、この分子の解析に注力した。具体的には、公開疾患情報により、このTGFbetaファミリー分子とWntシグナルが慢性腎臓病(CKD)に伴うミネラル骨代謝異常(MBD)の増悪に関与していることが、判明していたため、2021年度までにリン酸化プロテオミクスで同定したTGFbシグナルの挙動、Wnt阻害因子の発現変化について解析した。そして、骨髄間葉系細胞の骨芽細胞分化および脂肪細胞分化過程の双方において、TGFbeta ファミリーのシグナルが大きく変動していることがわかった。CKD-MBDモデルにおいて、このTGFbetaファミリー分子とWnt阻害因子のmRNA発現が骨において低下しているにもかかわらず、それらの血中濃度が著しく上昇していることを見出した。CKD-MBDでは、骨形成が低下するものの反対に軟組織の石灰化が亢進する。このTGFbetaファミリー分子とWnt阻害因子は、軟組織の石灰化に寄与することも想定されたので、そのための実験も行った。さらには、WntレポーターマウスであるAxin2-tomatoマウスを用いた骨折治癒モデルにおいて、骨折過程において間葉系細胞でWntシグナルの活性化を検出し、Wntの下流でこのTGFbataファミリーの分子のmRNA発現が亢進していることを見出した。したがって、このTGFbataファミリーの高リン酸化は骨形成促進に寄与し、治癒促進に貢献している可能性がある。