Molecular mechanisms of glutathione transport-dependent regulation of NLRP3 inflammasome

NLRP3炎症小体谷胱甘肽转运依赖性调节的分子机制

• 批准号: 20F20408
• 负责人: 澤 智裕
• 金额: $ 1.41万
• 依托单位: Kumamoto University
• 依托单位国家: 日本
• 项目类别: Grant-in-Aid for JSPS Fellows
• 财政年份: 2020
• 资助国家: 日本
• 起止时间: 2020-11-13 至 2023-03-31
• 项目状态: 已结题
• 来源: https://kaken.nii.ac.jp/en/grant/KAKENHI-PROJECT-20F20408/
• 关键词: NLRP3インフラマソーム; グルタチオン; レドックス; 自然炎症; インフラマソーム

インフラマソームは、感染や組織損傷、環境異物への暴露などにより活性化されるタンパク質複合体で、インターロイキン(IL)-1βやIL-18などの炎症性サイトカイン生成をもたらす重要な自然炎症応答を担っている。我々は内因性のインフラマソーム活性化因子であるアデノシン３リン酸（ATP）による刺激が、抗酸化ペプチドであるグルタチオン（GSH）の細胞外への放出を促進し、それによって、これまでに報告されたカリウム放出とは異なる新規な経路でインフラマソームの活性化に関わることを示すことを見出した。本研究ではGSH放出を介したインフラマソーム活性化の機序とその生理・病態生理の意義の解明を目指す。本年度は、ATP刺激によって細胞外に放出される分子として、GSHとその超硫黄誘導体であるグルタチオンパースルフィド（GSSH）のどちらが活性調節に関わっているのかを検討した。独自に開発した超硫黄メタボロミクスによりATP刺激後の細胞内GSHおよびGSSHを定量したところ、両者はほぼ同様のプロファイルで減少していた。そこでGSSHのみを増加させる超硫黄ドナーをATP刺激に共存させ、GSSHの減少を阻害したところ、ATP刺激によるGSSHの減少を特異的に抑制するとともに、NLRP3インフラマソームの活性化が強力に抑制された。これらのことから、ATP刺激によりGSSHが細胞外に排出されることがインフラマソームの活性化に必須であることが明らかとなった。

The inflammatory response to natural inflammation is important for the production of inflammatory proteins such as IL-1 β and IL-18, which are activated in response to infection, tissue damage and exposure to environmental foreign substances. We report that the release of intracellular GSH is promoted by the stimulation of ATP, anti-acidification, and activation of ATP. This study aims to clarify the physiological and pathological significance of the mechanism of GSH release and activation. This year, ATP stimulated extracellular release of molecules, GSH and sulfur inducer, GSH, GSH, In addition, the amount of GSH and GSH in the cells after ATP stimulation decreased. The increase of GSSH activity due to ATP stimulation, the inhibition of GSSH reduction due to ATP stimulation, and the specific inhibition of NLRP3 activity due to ATP stimulation. ATP stimulation is essential for extracellular efflux.

项目成果

Subtilase cytotoxin from Shiga-toxigenic Escherichia coli impairs the inflammasome and exacerbates enteropathogenic bacterial infection.

• DOI: 10.1016/j.isci.2022.104050
• 发表时间: 2022-04-15
• 期刊: iScience
• 影响因子: 5.8
• 作者: Tsutsuki H;Zhang T;Yahiro K;Ono K;Fujiwara Y;Iyoda S;Wei FY;Monde K;Seto K;Ohnishi M;Oshiumi H;Akaike T;Sawa T
• 通讯作者: Sawa T

Regulation of innate immune responses by reactive sulfur species

活性硫物种调节先天免疫反应

• 发表时间: 2022
• 作者: Fujita Tadafumi;Lin Jianyu;Kimishima Atsushi;Arai Masayoshi;Takikawa Hirosato;Ogura Yusuke;瀧川紘;Tomohiro Sawa
• 通讯作者: Tomohiro Sawa

Protein S-sulfhydration based regulation of NLRP3 inflammasome

基于蛋白质 S-硫酸化的 NLRP3 炎症小体调控

• 发表时间: 2022
• 作者: Tianli Zhang;Hiroyasu Tsutsuki;Motohiro Nishida;Takaaki Akaike;Tomohiro Sawa
• 通讯作者: Tomohiro Sawa

Regulation of innate immune responses by supersulfides

超硫化物调节先天免疫反应

• 发表时间: 2022
• 作者: Fujii Yui;Yoritate Makoto;Makino Kana;Igawa Kazunobu;Takeda Daiki;Doiuchi Daiki;Tomooka Katsuhiko;Uchida Tatsuya;Hirai Go;Tomohiro Sawa
• 通讯作者: Tomohiro Sawa

New insights into the regulatory roles of glutathione in NLRP3-inflammasome-mediated immune and inflammatory responses

关于谷胱甘肽在 NLRP3 炎症小体介导的免疫和炎症反应中的调节作用的新见解

• DOI: 10.1093/jb/mvab158
• 发表时间: 2022
• 期刊: The Journal of Biochemistry
• 作者: Zhang Tianli;Tsutsuki Hiroyasu;Li Xiaoyan;Sawa Tomohiro
• 通讯作者: Sawa Tomohiro