Molecular mechanisms of inhibitory regulation of NLRP3 inflammasome by reactive sulfur species

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インフラマソームは、感染や組織損傷、環境異物への暴露などにより活性化されるタンパク質複合体で、インターロイキン(IL)-1βやIL-18などの炎症性サイトカイン生成をもたらす重要な自然炎症応答を担っている。我々は内因性のインフラマソーム活性化因子であるアデノシン３リン酸（ATP）による刺激が、抗酸化ペプチドであるグルタチオン（GSH）とその超硫黄体であるグルタチオンポリスルフィドが細胞外へ放出され、それがNLRP3インフラマソームの活性化を促していることを報告した。本研究では、ATP刺激や他のさまざまな活性化刺激に対して、細胞内の超硫黄分子がどのように制御機構に関わっているのかその分子機能の解明を目指している。本年度は、インフラマソーム活性化プロセスにおいて、NLRP3タンパク質のポリ硫黄化について検討した。NLRP3タンパク質が細胞内でポリ硫黄化修飾されていることを、特異的なビオチン化法によって明らかにした。またATP刺激によりそのポリ硫黄化が減少することがわかった。ATP刺激時に超硫黄ドナーを共存させるとNLRP3のポリ硫黄化が維持されることがわかった。これらの結果は、NLRP3タンパク質のポリ硫黄化の状態が、インフラマソーム複合体形成の調節に関わっていることを示唆している。現在、ポリ硫黄化の標的となるシステイン残基の同定を行っている。