Molecular mechanisms of inhibitory regulation of NLRP3 inflammasome by reactive sulfur species

活性硫物种抑制调节NLRP3炎症小体的分子机制

• 批准号: 21H02071
• 负责人: 澤 智裕
• 金额: $ 11.07万
• 依托单位: Kumamoto University
• 依托单位国家: 日本
• 项目类别: Grant-in-Aid for Scientific Research (B)
• 财政年份: 2021
• 资助国家: 日本
• 起止时间: 2021-04-01 至 2024-03-31
• 项目状态: 已结题
• 来源: https://kaken.nii.ac.jp/en/grant/KAKENHI-PROJECT-21H02071/
• 关键词: インフラマソーム; 活性イオウ; システインパースルフィド; 炎症; イオウ代謝; NLRP3インフラマソーム; 超硫黄分子; レドックス; 自然炎症

インフラマソームは、感染や組織損傷、環境異物への暴露などにより活性化されるタンパク質複合体で、インターロイキン(IL)-1βやIL-18などの炎症性サイトカイン生成をもたらす重要な自然炎症応答を担っている。我々は内因性のインフラマソーム活性化因子であるアデノシン３リン酸（ATP）による刺激が、抗酸化ペプチドであるグルタチオン（GSH）とその超硫黄体であるグルタチオンポリスルフィドが細胞外へ放出され、それがNLRP3インフラマソームの活性化を促していることを報告した。本研究では、ATP刺激や他のさまざまな活性化刺激に対して、細胞内の超硫黄分子がどのように制御機構に関わっているのかその分子機能の解明を目指している。本年度は、インフラマソーム活性化プロセスにおいて、NLRP3タンパク質のポリ硫黄化について検討した。NLRP3タンパク質が細胞内でポリ硫黄化修飾されていることを、特異的なビオチン化法によって明らかにした。またATP刺激によりそのポリ硫黄化が減少することがわかった。ATP刺激時に超硫黄ドナーを共存させるとNLRP3のポリ硫黄化が維持されることがわかった。これらの結果は、NLRP3タンパク質のポリ硫黄化の状態が、インフラマソーム複合体形成の調節に関わっていることを示唆している。現在、ポリ硫黄化の標的となるシステイン残基の同定を行っている。

The inflammatory response to natural inflammation is important for the production of inflammatory proteins such as IL-1 β and IL-18, which are activated in response to infection, tissue damage and exposure to environmental foreign substances. We report the activation of endogenous NLRP3 protein by ATP, GSH, and hyperthiosomes. This study aims to clarify the molecular function of ATP stimulation and other activation stimuli in response to intracellular hypersulfur molecules and their regulatory mechanisms. This year, we will continue to improve the quality of our products. NLRP3 is a protein that can be modified by intracellular sulfurization and specific sulfurization. ATP stimulation reduces sulfur production. ATP stimulation of sulfur in the blue shift, NLRP3 sulfur in the blue shift. As a result, the NLRP3 complex is regulated by the state of sulfation and the formation of the NLRP complex. Now, the target of sulfur reduction is identified by the identity of residues.

项目成果

Regulation of innate immune responses by reactive sulfur species

活性硫物种调节先天免疫反应

• 发表时间: 2022
• 作者: Fujita Tadafumi;Lin Jianyu;Kimishima Atsushi;Arai Masayoshi;Takikawa Hirosato;Ogura Yusuke;瀧川紘;Tomohiro Sawa
• 通讯作者: Tomohiro Sawa

Chemical Biology of Reactive Sulfur Species: Hydrolysis-Driven Equilibrium of Polysulfides as a Determinant of Physiological Functions.

• DOI: 10.1089/ars.2021.0170
• 发表时间: 2022-03
• 期刊: Antioxidants & redox signaling
• 影响因子: 6.6
• 作者: Sawa T;Takata T;Matsunaga T;Ihara H;Motohashi H;Akaike T
• 通讯作者: Akaike T

Protein S-sulfhydration based regulation of NLRP3 inflammasome

基于蛋白质 S-硫酸化的 NLRP3 炎症小体调控

• 发表时间: 2022
• 作者: Tianli Zhang;Hiroyasu Tsutsuki;Motohiro Nishida;Takaaki Akaike;Tomohiro Sawa
• 通讯作者: Tomohiro Sawa

Regulation of innate immune responses by supersulfides

超硫化物调节先天免疫反应

• 发表时间: 2022
• 作者: Fujii Yui;Yoritate Makoto;Makino Kana;Igawa Kazunobu;Takeda Daiki;Doiuchi Daiki;Tomooka Katsuhiko;Uchida Tatsuya;Hirai Go;Tomohiro Sawa
• 通讯作者: Tomohiro Sawa

New insights into the regulatory roles of glutathione in NLRP3-inflammasome-mediated immune and inflammatory responses

关于谷胱甘肽在 NLRP3 炎症小体介导的免疫和炎症反应中的调节作用的新见解

• DOI: 10.1093/jb/mvab158
• 发表时间: 2022
• 期刊: The Journal of Biochemistry
• 作者: Zhang Tianli;Tsutsuki Hiroyasu;Li Xiaoyan;Sawa Tomohiro
• 通讯作者: Sawa Tomohiro