Regulatory mechanism of selenoprotein P expression and its deterioration mechanism of glucose metabolism

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必須微量元素“セレン”は、生体の恒常性維持に必要不可欠な元素であるが、毒性の強い元素でもあり、過剰量と欠乏量の間（適正範囲）が特に狭い栄養素として知られる。近年では、過剰セレンにより、糖尿病リスクが増加する事が報告されるようになった。これまで、2型糖尿病患者でSePが増加し、過剰SePが骨格筋のインスリン抵抗性を増加することや、膵β細胞のインスリン分泌を抑制することが明らかとなっている。過剰SePは、2型糖尿病の“悪玉”であり、極めて重要な治療標的である。本研究では、SePによる糖代謝異常の鍵となる“SePの発現制御機構”および“過剰SePによる糖代謝悪化メカニズム”を明らかにする。具体的には、肝臓におけるSeP発現制御機構の解明（課題①）、過剰SePによる糖代謝・血管恒常性悪化メカニズムの解明（課題②）、東北大学・東北メディカルメガバンク（TMM）地域住民コホート研究（課題③）、以上3つの研究を実施する。今年度、課題①では、SePのプロモーターアッセイ系を構築し、高血糖による発現上昇に重要な領域が同定された。また、SeP発現を抑制する分子として、スルフォラフェンSFNを同定し、その作用機序、特にNRF2との関連性を明らかにした。また、SeP発現を抑制する新規lncRNA L－ISTを同定した。課題②では、膵β細胞のインスリン分泌におけるSePの役割を解析し、過剰あるいは欠乏でもインスリン分泌が低下することが分かった。欠乏による低下では、鉄依存的な脂質酸化反応に依存した障害と、依存しない障害があることが分かった。課題③ではICP－MSによる重金属定量系を構築し、検体の評価を進めた。