Molecular basis of low-dose effects based on super enhancer transcriptional regulation on nuclear receptors induced by in utero exposure of next-generation bisphenol derivatives

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ヒトは現代社会で様々な化合物を利用して生活している。こうした化合物のなかには、人に悪影響与えるものもある。これらは、有害環境化学物質、いわゆる環境ホルモンとして知られており、様々な化合物が報告されている。なかでも、食品容器などのプラスチック原料であるビスフェノールAは、胎児期における極微量の暴露での生殖系や脳神経系への悪影響、すなわち「低用量効果」が知られる有害環境化学物質でもある。この悪影響のメカニズム解明は、健康・安全のために重要な課題である。申請者らは、これまでに、ビスフェノールAが結合するエストロゲン関連受容体γ型を発見した。さらに、ビスフェノールAの代替、あるいは高機能プラスチックの原料として用いられる新世代ビスフェノールもこの受容体に結合できることを見出した。一方で、エストロゲン受容体とエストロゲン関連受容体を共発現すると、転写活性が増強されることに気が付いた。これらより「ビスフェノール低用量効果は、転写因子が多数結合するスーパーエンハンサー領域を介し、転写活性を変化させることで生じる」と考えた。本課題研究では、これらの知見に基づき、低用量効果の分子基盤を解明する。本年度は、第二年度に取得した新世代ビスフェノールに暴露したマウス胎仔脳を用いて、 オープンクロマチン領域を網羅的に解析することができるATAC-seqのデータ解析を進めた。現時点では、胎生10.5、13.5、17.5日の 間でオープンクロマチン領域に差があるという興味深い結果が得られた。これらには、さらに詳細な解析が新たに必要であると考えられた。培養細胞を用いた実験では、新世代ビスフェノールによるエストロゲン受容体およびエストロゲン関連受容体の優位な発現変動はないことが確認され、これらに新世代ビスフェノールが結合し、標的遺伝子に影響があると考えられた。