Molecular basis of low-dose effects based on super enhancer transcriptional regulation on nuclear receptors induced by in utero exposure of next-generation bisphenol derivatives

基于下一代双酚衍生物子宫内暴露诱导的核受体超级增强子转录调节的低剂量效应的分子基础

• 批准号: 20H00635
• 负责人: 松島 綾美
• 金额: $ 28.37万
• 依托单位: Kyushu University
• 依托单位国家: 日本
• 项目类别: Grant-in-Aid for Scientific Research (A)
• 财政年份: 2020
• 资助国家: 日本
• 起止时间: 2020-04-01 至 2024-03-31
• 项目状态: 已结题
• 来源: https://kaken.nii.ac.jp/en/grant/KAKENHI-PROJECT-20H00635/
• 关键词: 発現制御; 生体分子; 生理活性; 人体有害物質; 内分泌撹乱物質; 微量化学物質; 活性発現の分子機構; 受容体化学; 蛋白質; 内分撹乱乱物質; 内分泌かく乱物質

ヒトは現代社会で様々な化合物を利用して生活している。こうした化合物のなかには、人に悪影響与えるものもある。これらは、有害環境化学物質、いわゆる環境ホルモンとして知られており、様々な化合物が報告されている。なかでも、食品容器などのプラスチック原料であるビスフェノールAは、胎児期における極微量の暴露での生殖系や脳神経系への悪影響、すなわち「低用量効果」が知られる有害環境化学物質でもある。この悪影響のメカニズム解明は、健康・安全のために重要な課題である。申請者らは、これまでに、ビスフェノールAが結合するエストロゲン関連受容体γ型を発見した。さらに、ビスフェノールAの代替、あるいは高機能プラスチックの原料として用いられる新世代ビスフェノールもこの受容体に結合できることを見出した。一方で、エストロゲン受容体とエストロゲン関連受容体を共発現すると、転写活性が増強されることに気が付いた。これらより「ビスフェノール低用量効果は、転写因子が多数結合するスーパーエンハンサー領域を介し、転写活性を変化させることで生じる」と考えた。本課題研究では、これらの知見に基づき、低用量効果の分子基盤を解明する。本年度は、第二年度に取得した新世代ビスフェノールに暴露したマウス胎仔脳を用いて、 オープンクロマチン領域を網羅的に解析することができるATAC-seqのデータ解析を進めた。現時点では、胎生10.5、13.5、17.5日の 間でオープンクロマチン領域に差があるという興味深い結果が得られた。これらには、さらに詳細な解析が新たに必要であると考えられた。培養細胞を用いた実験では、新世代ビスフェノールによるエストロゲン受容体およびエストロゲン関連受容体の優位な発現変動はないことが確認され、これらに新世代ビスフェノールが結合し、標的遺伝子に影響があると考えられた。

In modern society, で compounds 々な are utilized in を て for life and in て て る る. Youdaoplaceholder5 う た た compound <s:1> な に に ある, human に悪 effects and える <s:1> う ある ある ある. こ れ ら は, harmful environmental chemicals, い わ ゆ る environment ホ ル モ ン と し て know ら れ て お り, others 々 な compound が report さ れ て い る. な か で も, food container な ど の プ ラ ス チ ッ ク materials で あ る ビ ス フ ェ ノ ー ル A は, tire where に お け る trace amounts の exposed で の germline や 脳 god 経 department へ の 悪 influence, す な わ ち "low dosage of unseen" が know ら れ る harmful environmental chemicals で も あ る. <s:1> 悪 affects the interpretation of メカニズム, health and safety ために, and important な issues である. The applicant ら ら, を, ビスフェノ, ビスフェノ れまでに Aが in combination with するエストロゲ <e:1> related receptor γ type を has an appearance of た. さ ら に, ビ ス フ ェ ノ ー ル A の instead, あ る い は high-functioning プ ラ ス チ ッ ク の materials と し て in い ら れ る new generation ビ ス フ ェ ノ ー ル も こ の by let body に combining で き る こ と を shows し た. Party で, エ ス ト ロ ゲ ン by let body と エ ス ト ロ ゲ ン masato even the body を altogether 発 す modern る と, planning to write activity が raised strong さ れ る こ と に 気 が pay い た. "こ れ ら よ り ビ ス フ ェ ノ ー ル low dosage of unseen fruit は, planning to write factor が most combine す る ス ー パ ー エ ン ハ ン サ ー field を interface し, planning to write activity を variations change さ せ る こ と で raw じ る" と exam え た. This research topic studies the で で, れら, <s:1> knowledge of に basis づ, and the low-dose effective <s:1> molecular substrate を interpretation する. は this year, the second annual に obtain し た new generation ビ ス フ ェ ノ ー ル に exposed し た マ ウ ス tire tsai 脳 を with い て, オ ー プ ン ク ロ マ チ ン domain を snare に parsing す る こ と が で き る ATAC - seq の デ ー タ parsing を into め た. Now point で は, births are 10.5, 13.5, 17.5 days between の で オ ー プ ン ク ロ マ チ ン field に poor が あ る と い う tumblers deep い results ら が れ た. Youdaoplaceholder2 れらに, さらに detailed な analysis が new たに necessary であると examination えられた. Culture cell を with い た be 験 で は, new generation ビ ス フ ェ ノ ー ル に よ る エ ス ト ロ ゲ ン by let body お よ び エ ス ト ロ ゲ ン masato even the capacity of body の primacy な 発 now - move は な い こ と が confirm さ れ, こ れ ら に new generation ビ ス フ ェ ノ ー ル が combining し, mark but 伝 に influence が あ る と exam え ら れ た.

项目成果

Design and synthesis of a universal coactivator peptide binding to the estrogen receptor and Nurr1

与雌激素受体和 Nurr1 结合的通用共激活肽的设计和合成

• 发表时间: 2021
• 期刊: Peptide Science 2020
• 作者: Tagawa;K.;Suyama;K.;Kesamaru;H.;Masuya;T.;Nose;T.;Matsushima;A
• 通讯作者: A

乳癌治療のホルモン剤と有害環境化学物質に見られる類似点と相違点

乳腺癌治疗中激素和有毒环境化学物质的异同

• 发表时间: 2023
• 作者: 鈴木 敬将;Ma Dian;中村 彰悟;安尾 信明;関嶋 政和;松島綾美
• 通讯作者: 松島綾美

タンパク質結晶構造を用いた生体内ハロゲン結合の指標開発

利用蛋白质晶体结构开发体内卤素键合指示剂

• 发表时间: 2021
• 作者: Deng Yange;Fujinari Hiroaki;Yai Hikari;Shimada Kojiro;Miyazaki Yuzo;Tachibana Eri;Deshmukh Dhananjay K.;Kawamura Kimitaka;Nakayama Tomoki;Tatsuta Shiori;Cai Mingfu;Xu Hanbing;Li Fei;Tan Haobo;Ohata Sho;Kondo Yutaka;Takami Akinori;Hatakeyama Shiro;Mochida ;松島綾美
• 通讯作者: 松島綾美

ビスフェノールCが示す2つの転写活性：エストロゲン受容体α活性化能とエストロゲン受容体β阻害能

双酚C表现出两种转录活性：雌激素受体α激活能力和雌激素受体β抑制能力

• 发表时间: 2021
• 作者: 岩本雅輝;枡屋宇洋;細瀬摩利;田川幸樹;石橋知佳;松島綾美
• 通讯作者: 松島綾美

ハロゲン含有リガンドによる生体内ハロゲン結合の系統的解析

含卤素配体体内卤素结合的系统分析

• 发表时间: 2022
• 作者: 伊藤琴音;石橋知佳;松島綾美
• 通讯作者: 松島綾美