Molecular basis of low-dose effects based on super enhancer transcriptional regulation on nuclear receptors induced by in utero exposure of next-generation bisphenol derivatives

基于下一代双酚衍生物子宫内暴露诱导的核受体超级增强子转录调节的低剂量效应的分子基础

基本信息

批准号：
20H00635
负责人：
松島綾美
金额：
$ 28.37万
依托单位：
Kyushu University
依托单位国家：
日本
项目类别：
Grant-in-Aid for Scientific Research (A)
财政年份：
2020
资助国家：
日本
起止时间：
2020-04-01 至 2024-03-31
项目状态：
已结题

项目摘要

ヒトは現代社会で様々な化合物を利用して生活している。こうした化合物のなかには、人に悪影響与えるものもある。これらは、有害環境化学物質、いわゆる環境ホルモンとして知られており、様々な化合物が報告されている。なかでも、食品容器などのプラスチック原料であるビスフェノールAは、胎児期における極微量の暴露での生殖系や脳神経系への悪影響、すなわち「低用量効果」が知られる有害環境化学物質でもある。この悪影響のメカニズム解明は、健康・安全のために重要な課題である。申請者らは、これまでに、ビスフェノールAが結合するエストロゲン関連受容体γ型を発見した。さらに、ビスフェノールAの代替、あるいは高機能プラスチックの原料として用いられる新世代ビスフェノールもこの受容体に結合できることを見出した。一方で、エストロゲン受容体とエストロゲン関連受容体を共発現すると、転写活性が増強されることに気が付いた。これらより「ビスフェノール低用量効果は、転写因子が多数結合するスーパーエンハンサー領域を介し、転写活性を変化させることで生じる」と考えた。本課題研究では、これらの知見に基づき、低用量効果の分子基盤を解明する。本年度は、第二年度に取得した新世代ビスフェノールに暴露したマウス胎仔脳を用いて、オープンクロマチン領域を網羅的に解析することができるATAC-seqのデータ解析を進めた。現時点では、胎生10.5、13.5、17.5日の間でオープンクロマチン領域に差があるという興味深い結果が得られた。これらには、さらに詳細な解析が新たに必要であると考えられた。培養細胞を用いた実験では、新世代ビスフェノールによるエストロゲン受容体およびエストロゲン関連受容体の優位な発現変動はないことが確認され、これらに新世代ビスフェノールが結合し、標的遺伝子に影響があると考えられた。

人类使用各种化合物生活在现代社会中。这些化合物中的一些对人有负面影响。这些被称为有害环境化学物质，称为环境激素，已经报道了各种化合物。其中，双足A（用于食品容器的塑料原材料）也是一种有害环境化学物质，在胎儿时期具有最小暴露的已知“低剂量效应”。了解这种不利影响的机制是健康和安全的重要问题。申请人以前已经发现了与双酚A结合的雌激素相关的受体伽马类型，此外，已经发现，新一代的双酚被用作双苯酚A或用作高强度塑料的原材料的替代品，也可以与该受体结合。另一方面，我们发现雌激素和雌激素相关受体的共表达增强了转录活性。从这些原因中，人们相信“当转录活性通过许多转录因子结合的超增强剂区域改变时，双苯酚的低剂量作用发生。”该研究主题将根据这些发现阐明低剂量效应的分子基础。今年，我们对ATAC-SEQ进行了数据分析，该数据分析允许使用暴露于第二会计年度获得的新一代双酚的小鼠胎儿大脑对开放染色质区域进行全面分析。目前，我们发现了胚胎寿命10.5、13.5和17.5天之间开放染色质区域差异的有趣结果。人们认为，对于这些，需要进一步的详细分析。使用培养细胞的实验证实，新一代双酚在雌激素受体和雌激素相关受体的表达没有主要变化，因此人们认为新一代双酚会与这些双酚结合，影响靶基因。

项目成果

期刊论文数量（41）

专著数量（0）

科研奖励数量（0）

会议论文数量（0）

专利数量（0）

Design and synthesis of a universal coactivator peptide binding to the estrogen receptor and Nurr1

与雌激素受体和 Nurr1 结合的通用共激活肽的设计和合成

DOI：
发表时间：
2021
期刊：
Peptide Science 2020
影响因子：
0
作者：
Tagawa;K.;Suyama;K.;Kesamaru;H.;Masuya;T.;Nose;T.;Matsushima;A
通讯作者：
A

タンパク質結晶構造を用いた生体内ハロゲン結合の指標開発

利用蛋白质晶体结构开发体内卤素键合指示剂

DOI：
发表时间：
2021
期刊：
影响因子：
0
作者：
Deng Yange;Fujinari Hiroaki;Yai Hikari;Shimada Kojiro;Miyazaki Yuzo;Tachibana Eri;Deshmukh Dhananjay K.;Kawamura Kimitaka;Nakayama Tomoki;Tatsuta Shiori;Cai Mingfu;Xu Hanbing;Li Fei;Tan Haobo;Ohata Sho;Kondo Yutaka;Takami Akinori;Hatakeyama Shiro;Mochida ;松島綾美
通讯作者：
松島綾美

ビスフェノールCが示す2つの転写活性：エストロゲン受容体α活性化能とエストロゲン受容体β阻害能

双酚C表现出两种转录活性：雌激素受体α激活能力和雌激素受体β抑制能力