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Structural analysis and regulation of transcription factor complexes involved in tumor development and progression.

参与肿瘤发生和进展的转录因子复合物的结构分析和调控。

基本信息

批准号：
20H02910
负责人：
宮園健一
金额：
$ 11.15万
依托单位：
Fasmac Co., Ltd. (2022-2023)The University of Tokyo (2020-2021)
依托单位国家：
日本
项目类别：
Grant-in-Aid for Scientific Research (B)
财政年份：
2020
资助国家：
日本
起止时间：
2020-04-01 至 2024-03-31
项目状态：
已结题

项目摘要

サイトカインの一種であるトランスフォーミンググロースファクターβ（TGF-β）は、細胞の増殖、分化、細胞死（アポトーシス）、免疫調節、血管新生、細胞外マトリックス産生、老化等の多様な生命機能を制御する。TGF-βシグナル伝達系の機能不全はこれらの生命機能の制御に異常をきたすため、重篤な疾病の原因となることが多い。TGF-βシグナル伝達系の機能不全によって引き起こされる代表的な疾病として、「がん」があげられる。TGF-βは細胞増殖抑制能を有するため、TGF-βシグナルの機能不全によって細胞の異常な増殖、つまりがん化が起こる一方、がん微小環境で過剰生産されるTGF-βシグナルは、がんの悪性化（浸潤や転移）を誘導することが知られている。そのためTGF-βシグナルを人為的に制御する技術は、がんの克服に向けて非常に重要視されている。これまでに、TGF-βシグナルの刺激に応じて形成される多様な転写因子複合体に着目し、そのタンパク質分子間相互作用形成阻害を通じたTGF-βシグナルの精密な制御を目指した研究を行った。転写因子複合体の形成阻害分子を設計するため、これまでに、SMAD3-FOXH1（転写因子）複合体、SMAD2-SKI（転写抑制因子）複合体、SMAD2-MAN1（シグナル終結因子）複合体、SMAD2-CBP（転写活性化因子）複合体の構造を明らにしており、構造に基づいて設計したCBP改変ペプチドは、TGF-βシグナルの抑制が可能であることを示している。本年度は、タンパク質分子間相互作用の阻害を通じたTGF-βシグナルの活性化を目指し、SMAD2-TMEPAI複合体構造およびSMAD2-Mixer複合体構造に基づいたTGF-βシグナル活性化ペプチドの設計及び機能評価を行い良好な結果を得た。

TGF-β (TGF-β) plays a role in controlling multiple life functions such as cell proliferation, differentiation, cell death, immune regulation, angiogenesis, extracellular growth, and aging. The dysfunction of TGF-β gene expression system is related to the abnormal control of life function and the causes of serious diseases. TGF-β gene expression system is not fully functional, and the disease represented by it is not functional. TGF-β can inhibit cell proliferation, TGF-β can inhibit abnormal cell proliferation, TGF-β can inhibit cell proliferation, TGF-β can induce cell proliferation, TGF-β can inhibit cell proliferation, TGF-β can inhibit cell proliferation, TGF-β can induce cell proliferation, TGF-β can inhibit cell proliferation, TGF-β can inhibit cell proliferation, TGF-β can induce cell proliferation, TGF-β can inhibit cell proliferation, TGF It is very important to overcome the artificial control technology of TGF-β and its related problems. This study is aimed at investigating the effects of TGF-β on the formation of multiple factor complexes and the formation of barriers through molecular interactions between TGF-β molecules. The structure of SMAD3-FOXH1 complex, SMAD2-SKI complex, SMAD2-MAN1 complex and SMAD2-CBP complex is shown in this paper. This year, we have achieved good results in the design and functional evaluation of the TGF-β glucal activation inhibitor that is the basis for the SMAD2-TMEPAI complex structure and the SMAD2-Mixer complex structure, as well as the activation of TGF-β glucal that can prevent the interaction between protein molecules.