Structural analysis and regulation of transcription factor complexes involved in tumor development and progression.

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サイトカインの一種であるトランスフォーミンググロースファクターβ（TGF-β）は、細胞の増殖、分化、細胞死（アポトーシス）、免疫調節、血管新生、細胞外マトリックス産生、老化等の多様な生命機能を制御する。TGF-βシグナル伝達系の機能不全はこれらの生命機能の制御に異常をきたすため、重篤な疾病の原因となることが多い。TGF-βシグナル伝達系の機能不全によって引き起こされる代表的な疾病として、「がん」があげられる。TGF-βは細胞増殖抑制能を有するため、TGF-βシグナルの機能不全によって細胞の異常な増殖、つまりがん化が起こる一方、がん微小環境で過剰生産されるTGF-βシグナルは、がんの悪性化（浸潤や転移）を誘導することが知られている。そのためTGF-βシグナルを人為的に制御する技術は、がんの克服に向けて非常に重要視されている。これまでに、TGF-βシグナルの刺激に応じて形成される多様な転写因子複合体に着目し、そのタンパク質分子間相互作用形成阻害を通じたTGF-βシグナルの精密な制御を目指した研究を行った。転写因子複合体の形成阻害分子を設計するため、これまでに、SMAD3-FOXH1（転写因子）複合体、SMAD2-SKI（転写抑制因子）複合体、SMAD2-MAN1（シグナル終結因子）複合体、SMAD2-CBP（転写活性化因子）複合体の構造を明らにしており、構造に基づいて設計したCBP改変ペプチドは、TGF-βシグナルの抑制が可能であることを示している。本年度は、タンパク質分子間相互作用の阻害を通じたTGF-βシグナルの活性化を目指し、SMAD2-TMEPAI複合体構造およびSMAD2-Mixer複合体構造に基づいたTGF-βシグナル活性化ペプチドの設計及び機能評価を行い良好な結果を得た。