Development of the integrated therapeutic strategy aiming toward drug discovery and pharmacotherapy for treatment-resistant schizophrenia

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本研究は、神経ペプチド受容体であるVPAC2の遺伝子重複を有する統合失調症患者由来iPS細胞の活用と、VPAC2受容体の過剰活性化を病態基盤とするオリジナルなモデルマウス（個体・細胞）とを用いる双方向性トランスレーショナルリサーチの展開から、病態理解と創薬のための確度の高いモデルの確立を目指し、さらに、安全で有効な脳への新規ドラッグデリバリーシステムの基盤構築を通じて、臨床応用に資する薬物治療技術を開発することを目的としている。本年度は、in vitroの実験系を構築し、新規に同定したVPAC2受容体アンタゴニストペプチドKS-133の薬理学的プロファイル（細胞内シグナルへの影響）を明らかにし、また人工知能AlphaFold2と分子動力学シミュレーションを用いることで、ペプチド化合物の詳細なVPAC2受容体結合メカニズムの解明に成功した。さらに、この過程で、VPAC2受容体に存在するシステイン残基の新たな機能的役割を見いだした。臨床検体を用いた検討として、患者由来iPS細胞から作製した神経幹細胞の神経細胞への分化能を評価した。VPAC2受容体の遺伝子重複を有する患者由来神経幹細胞では、健常者と比べ、内因性リガンドである下垂体アデニル酸シクラーゼ活性化ポリペプチド（PACAP）ならびに血管作動性腸管ペプチド（VIP）処置後の分化神経細胞の割合が高いことを見いだした。さらに、薬物治療技術に関して、トリセルラータイトジャンクション（三細胞間密着結合）の構成蛋白質に着目した新たな脳内薬物送達法について検討を開始した。