Development of the integrated therapeutic strategy aiming toward drug discovery and pharmacotherapy for treatment-resistant schizophrenia

开发针对难治性精神分裂症的药物发现和药物治疗的综合治疗策略

• 批准号: 20H03392
• 负责人: 吾郷 由希夫
• 金额: $ 11.4万
• 依托单位: Hiroshima University
• 依托单位国家: 日本
• 项目类别: Grant-in-Aid for Scientific Research (B)
• 财政年份: 2020
• 资助国家: 日本
• 起止时间: 2020-04-01 至 2024-03-31
• 项目状态: 已结题
• 来源: https://kaken.nii.ac.jp/en/grant/KAKENHI-PROJECT-20H03392/
• 关键词: 統合失調症; コピー数変異; 遺伝子改変マウス; iPS細胞; ドラッグデリバリーシステム

本研究は、神経ペプチド受容体であるVPAC2の遺伝子重複を有する統合失調症患者由来iPS細胞の活用と、VPAC2受容体の過剰活性化を病態基盤とするオリジナルなモデルマウス（個体・細胞）とを用いる双方向性トランスレーショナルリサーチの展開から、病態理解と創薬のための確度の高いモデルの確立を目指し、さらに、安全で有効な脳への新規ドラッグデリバリーシステムの基盤構築を通じて、臨床応用に資する薬物治療技術を開発することを目的としている。本年度は、in vitroの実験系を構築し、新規に同定したVPAC2受容体アンタゴニストペプチドKS-133の薬理学的プロファイル（細胞内シグナルへの影響）を明らかにし、また人工知能AlphaFold2と分子動力学シミュレーションを用いることで、ペプチド化合物の詳細なVPAC2受容体結合メカニズムの解明に成功した。さらに、この過程で、VPAC2受容体に存在するシステイン残基の新たな機能的役割を見いだした。臨床検体を用いた検討として、患者由来iPS細胞から作製した神経幹細胞の神経細胞への分化能を評価した。VPAC2受容体の遺伝子重複を有する患者由来神経幹細胞では、健常者と比べ、内因性リガンドである下垂体アデニル酸シクラーゼ活性化ポリペプチド（PACAP）ならびに血管作動性腸管ペプチド（VIP）処置後の分化神経細胞の割合が高いことを見いだした。さらに、薬物治療技術に関して、トリセルラータイトジャンクション（三細胞間密着結合）の構成蛋白質に着目した新たな脳内薬物送達法について検討を開始した。

This study aims to investigate the use of iPS cells in schizophrenic patients, the overactivation of VPAC-2 receptors, the pathological basis, the development of bi-directional receptors, and the establishment of high accuracy in understanding pathological origins. The aim is to develop a safe and effective drug therapy system based on a new approach to drug therapy through clinical use. This year, the VPAC-2 receptor binding system was successfully developed in vitro, new regulations were established, and the chemical properties of KS-133 were successfully analyzed. In this process, VPAC2 receptor exists in the presence of new functional residues. Clinical examination and evaluation of iPS cell activation and differentiation of neural stem cells VPAC-2 receptor gene duplication was observed in patient-derived neurostem cells, normal neurostem cells, endogenous neurostem cells, and neurostem cells differentiated from neurostem cells after treatment with vasoactive intestinal peptide (VIP). In addition, the study of drug therapy technology has begun in the field of protein composition.

项目成果

レアバリアントから迫る統合失調症の病態分子基盤と創薬戦略

精神分裂症病理生理学的分子基础和罕见变异的药物发现策略

• 发表时间: 2020
• 作者: Naoki Tamura;Satoshi Waguri;吉岡靖雄;吾郷由希夫
• 通讯作者: 吾郷由希夫

Overexpression of VIPR2 in neurons causes defects in dendritic growth and cognitive impairment

VIPR2在神经元中的过度表达会导致树突生长缺陷和认知障碍

• 发表时间: 2021
• 作者: Tatsunori Miyaoka;Lu Chen;Mei Yamada;Daichi Koan;Satoshi Asano;Kenji Ishimoto;Shinsaku Nakagawa;Atsuko Hayata;Takanobu Nakazawa;Akihiro Harada;Hitoshi Hashimoto;James A. Waschek;Yukio Ago
• 通讯作者: Yukio Ago

オキシトシンの鼻腔内投与はPOGZ-Q1038R点変異マウスの社会性行動異常を改善する

鼻内给予催产素可改善 POGZ-Q1038R 点突变小鼠的社会行为异常

• 发表时间: 2021
• 作者: Komori H;Fujita D;Shirasaki Y;Zhu Q;Iwamoto Y;Nakanishi T;Nakajima N;Tamai I.;北川 航平，松村 憲佑，馬場 優志，近藤 百香，竹本 智哉，永安 一樹，吾郷 由希夫，笠井 淳司，田熊一敞，橋本 均，中澤 敬信
• 通讯作者: 北川 航平，松村 憲佑，馬場 優志，近藤 百香，竹本 智哉，永安 一樹，吾郷 由希夫，笠井 淳司，田熊一敞，橋本 均，中澤 敬信

マウス胎生期のバルプロ酸曝露は脊髄でのミクログリアの増殖とアロディニアを引き起こす

小鼠胚胎暴露于丙戊酸会导致脊髓小胶质细胞增殖和异常性疼痛

• 发表时间: 2022
• 作者: 吾郷由希夫;今戸瑛二;Samnang Sun;中村庸輝;中島一恵;森岡徳光;田熊一敞;木口倫一;浅野智志
• 通讯作者: 浅野智志

鎮痛作用を示さない低用量μオピオイド受容体アゴニストは自閉スペクトラム症モデルマウスの社会性行動障害を改善する

一种不具有镇痛作用的低剂量μ阿片受体激动剂可改善自闭症谱系障碍小鼠模型的社交行为障碍

• 发表时间: 2022
• 作者: 吾郷由希夫;内藤恵;川瀬啓生;樋口桃子;山川英訓;大波壮一郎;小川公一;中邨篤史;河内貴弘;今戸瑛二;田原孟;浅野智志;古武弥一郎;田熊一敞;橋本均
• 通讯作者: 橋本均