統合失調症治療におけるSSRI併用療法の神経科学的基盤に関する研究

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本研究では、統合失調症におけるSSRIと抗精神病薬併用療法の科学的基盤を追究ることを目的に検討を進め、平成19年度は、実施計画(1)脳ミトコンドリア機能、神経栄養因子等の生化学的指標による解析を中心に、(2)抗精神病作用、抗うつ作用等の行動薬理学的解析、並びに(3)脳内神経伝達物質の動態解析も合わせて、主に以下に示す成績を得た。1.まず、クエン酸合成酵素活性、電子伝達系ComplexI、II-III活性の測定方法を確立した。統合失調症のモデル動物として長期隔離飼育マウスを用い、大脳皮質、海馬でのミドコンドリア機能を解析したが、正常マウスと比べ何ら変化は見られなかった。また、SSRIの抗うつ作用発現における脳由来神経栄養因子(BDNF)の関与に着目し、フルボキサミンと抗精神病薬スルピリドとの併用の影響について検討を行ったが、単独投与と比べ有意な差は見られなかった。このことから、両薬物の併用効果において、ミトコンドリア機能への直接的な影響は関与していないことが明らかになった。2.長期隔離飼育やNMDA受容体拮抗薬MK-801によるプレパルスインヒビション(PPI)の低下は、統合失調症の情報処理・注意障害を表す良いモデルである。そこで、フルボキサミン並びにスルピリドの影響について検討したが、単独、および併用投与のどちらにおいても、長期隔離飼育マウスにMK-801処置マウスのPPI低下は改善されなかった。3.非定型抗精神病薬リスペリドン並びにゾテピンと、フルボキサミンとの併用効果について尾懸垂試験を用いて検討行った。その結果、リスペリドンとの併用において、無動時間の有意な短縮が見られた。このことは、臨床で実際に行われている併用療法を前臨床レベルで再現できたものとして興味深く、またすでにスルピリドとの併用において抗うつ作用の増強を見出していることから、併用効果におけるドパミンD_2受容体の重要性が示された。