網羅的アルブミン翻訳後修飾解析に基づくCKD病態生理解明と診断・治療戦略への展開

基于全面白蛋白翻译后修饰分析阐明 CKD 病理生理学并制定诊断和治疗策略

• 批准号: 20H03406
• 负责人: 渡邊 博志
• 金额: $ 11.23万
• 依托单位: Kumamoto University
• 依托单位国家: 日本
• 项目类别: Grant-in-Aid for Scientific Research (B)
• 财政年份: 2020
• 资助国家: 日本
• 起止时间: 2020-04-01 至 2024-03-31
• 项目状态: 已结题
• 来源: https://kaken.nii.ac.jp/en/grant/KAKENHI-PROJECT-20H03406/
• 关键词: 慢性腎臓病; 酸化アルブミン; バイオマーカー; 酸化損傷蛋白質; AOPPs; アルブミン; 脂肪炎症; CKD; サルコペニア; AOPP; 酸化ストレス; 筋萎縮; 翻訳後修飾; 糖尿病性腎臓病; 腎臓病; 診断

近年、CKDにおける代謝性疾患の病態形成の一因として全身の脂肪組織が減少する脂肪萎縮が注目されている。脂肪萎縮の原因として脂肪炎症の関与が報告されているが、CKD病態下における脂肪炎症誘導の分子機構は未だ不明な点が多い。酸化損傷蛋白質(AOPPs：主にアルブミンの酸化体)はCKD病態時に血中濃度が上昇する尿毒症物質の一つである。本年度は、脂肪組織炎症におけるAOPPsの関与とその分子機構解明を目的として以下の知見を得た。1.アデニン誘発CKDマウスの精巣上体脂肪において、組織重量の減少と脂肪細胞の縮小に加えマクロファージ浸潤が観察された。また、脂肪組織中AOPPs活性の上昇が観察された。2.3T3-L1脂肪細胞にAOPPsを添加したところ、脂肪細胞中の活性酸素(ROS)及びMCP-1発現が有意に上昇した。AOPPsによるROS産生の上昇は、NADPHオキシダーゼ阻害剤及びミトコンドリアROS阻害剤共存下で抑制された。AOPPsによるMCP-1発現の上昇は抗酸化剤共存下で抑制された。3.3T3-L1脂肪細胞とRAW264.7の共培養系において、AOPPs添加群ではマクロファージの遊走が観察された。4.AOPPsはRAW264.7細胞に対してiNOS発現上昇及びCD206発現低下を誘導し、TNF-alfa発現を上昇させた。AOPPs処置RAW264.7細胞の培養上清を3T3-L1脂肪細胞に添加したところ、3T3-L1脂肪細胞におけるTNF-alfa及びIL-6発現が有意に上昇した。5.4週齢ICRマウスにAOPPsを7週間連日負荷させた際の精巣上体脂肪を評価したところ、AOPPs負荷群の精巣上体脂肪において重量の減少が観察された。以上より、AOPPsがマクロファージを介して脂肪組織炎症に関わることを示し、CKDで観察される脂肪萎縮の病態形成に関与する可能性を見出した。

In recent years, chronic kidney disease (CKD) に お け る metabolic disorders の pathological form a の for と し て の body adipose tissue が reduce す る lipoatrophy が attention さ れ て い る. Lipoatrophy の reason と し て fat inflammation の masato and が report さ れ て い る が, chronic kidney disease (CKD) under pathological に お け る fat inflammation induced の は molecules is not unknown だ な が い more. Acidizing damage protein (AOPPs: master に ア ル ブ ミ ン の acidification) when は CKD pathological に blood levels rising が す る uremia material の a つ で あ る. This year, における, adipose tissue inflammation におけるAOPPs and the molecular mechanism of とそ <e:1> were clarified を objective と て て the following knowledge を た. 1. ア デ ニ ン 発 CKD マ lure ウ ス の fine 巣 body fat に お い て, tissue weight の の と fat cells shrink に plus え マ ク ロ フ ァ ー ジ infiltrating が 観 examine さ れ た. Youdaoplaceholder0, the activity of AOPPs in adipose tissue <s:1> increased が観 observed された. 2.3 T3 L1 fat cells に AOPPs を add し た と こ ろ の acid active element, fat cells (ROS) and び 発 MCP - 1 now rising が intentionally に し た. Rising AOPPs に よ る ROS produced の は, NADPH オ キ シ ダ ー ゼ resistance against tonic and び ミ ト コ ン ド リ ア ROS resistance against tonic coexist under で inhibit さ れ た. The occurrence of AOPPsによるMCP-1 <s:1> increases で inhibition された under the coexistence of antioxidants. 3.3 T3 L1 と fat cells RAW264.7 の co-culture system に お い て, AOPPs add group で は マ ク ロ フ ァ ー ジ の wander が 観 examine さ れ た. 4.AOPPs に RAW264.7 cells に induce an increase in the occurrence of てiNOS and a decrease in the occurrence of びCD206 を, and an increase in the occurrence of を and させた of TNF-alfa. の AOPPs 処 buy RAW264.7 cell culture supernatant を 3 t3 - L1 fat cells に add し た と こ ろ, 3 t3 L1 fat cells に お け る TNF - alfa and び IL - 6 発 now rising が intentionally に し た. 5.4 weeks 齢 ICR マ ウ ス に AOPPs を 7 week days between load さ せ た interstate の fine 巣 body fat を review 価 し た と こ ろ, AOPPs load group の 巣 body fat に お い て の reduce weight が 観 examine さ れ た. Above よ り, AOPPs が マ ク ロ フ ァ ー ジ を interface し て adipose tissue inflammation に masato わ る こ と を し, CKD で 観 examine さ れ る lipoatrophy の pathological form に masato and す る を likely see a し た.

项目成果

急性相反応物質であるalpha-1 酸性糖タンパク質によるアルブミン尿抑制作用

α-1酸性糖蛋白（一种急性期反应物）抑制蛋白尿

• 发表时间: 2020
• 作者: 藤村 留衣;渡邊 博志;宮原 麻衣;前田 仁志;深川 雅史;丸山 徹
• 通讯作者: 丸山 徹

Oxidized Albumin: Evaluation of Oxidative Stress as a Marker for the Progression of Kidney Disease

氧化白蛋白：氧化应激作为肾脏疾病进展标志物的评估

• DOI: 10.1248/bpb.b22-00586
• 发表时间: 2022
• 期刊: Biological and Pharmaceutical Bulletin
• 影响因子: 2
• 作者: Hiraiwa Manami;Fukasawa Kazuya;Iezaki Takashi;Sabit Hemragul;Horie Tetsuhiro;Tokumura Kazuya;Iwahashi Sayuki;Murata Misato;Kobayashi Masaki;Suzuki Akane;Park Gyujin;Kaneda Katsuyuki;Todo Tomoki;Hirao Atsushi;Nakada Mitsutoshi;Hinoi Eiichi;Watanabe H
• 通讯作者: Watanabe H

Uremic solutes and sarcopenia. Uremic toxins and organ failure, edited by Saito H and Abe T

尿毒症溶质和肌肉减少症。

• 发表时间: 2020
• 作者: Watanabe H;Kato H;Enoki Y;Maeda H;Maruyama T
• 通讯作者: Maruyama T

効率的な抗原の細胞内送達とアジュバント活性を有する化合物を有効成分とする薬剤

活性成分为具有有效细胞内递送抗原和佐剂活性的化合物的药物

• 发表时间: 2020

Indoxyl Sulfate Contributes to Adipose Tissue Inflammation through the Activation of NADPH Oxidase

• DOI: 10.3390/toxins12080502
• 发表时间: 2020-08-01
• 期刊: TOXINS
• 影响因子: 4.2
• 作者: Tanaka, Shoma;Watanabe, Hiroshi;Maruyama, Toru
• 通讯作者: Maruyama, Toru