急性相蛋白質オロソムコイドによる蛋白尿抑制の分子基盤解明と慢性腎臓病治療への応用

阐明急性期蛋白类粘蛋白抑制蛋白尿的分子基础及其在慢性肾脏病治疗中的应用

• 批准号: 21K19340
• 负责人: 渡邊 博志
• 金额: $ 4.16万
• 依托单位: Kumamoto University
• 依托单位国家: 日本
• 项目类别: Grant-in-Aid for Challenging Research (Exploratory)
• 财政年份: 2021
• 资助国家: 日本
• 起止时间: 2021-07-09 至 2024-03-31
• 项目状态: 已结题
• 来源: https://kaken.nii.ac.jp/grant/KAKENHI-PROJECT-21K19340/
• 关键词: オロソムコイド; AGP; 糸球体バリア; orosomucoid; 腎病態; 慢性腎臓病; 蛋白尿; 腎炎症

本年度は糸球体内皮バリア機能に対するAGPの保護効果を検討した。具体的には、AGPの糸球体バリア機能における内因性AGPの寄与を明らかにすべく、WT及びAGP KOの長期飼育を行なった。その結果、WTとAGP KOの間に生存率、体重、アルブミン尿、血圧、ネフリン発現に差はなく、腎組織学的評価においても変化は観察されなかった。よって、内因性AGPは健常状態 (若年齢-中年齢) において糸球体バリア機能への影響は少ないことが示唆された。そこで、アドリアマイシン（ADR）抵抗性であるC57BL/6系統マウスに対してADRを投与した結果、WTではアルブミン尿が生じなかったのに対し、AGP KOにおいてはADR投与7日後からアルブミン尿の上昇傾向が示され、ネフリン発現はWTと比較し有意に低下した。さらに、ADR投与21日後においては、WT+ADR群と比較し、AGP KO+ADR群で有意なアルブミン尿の上昇が観察された。この時、F4/80免疫染色、炎症性サイトカイン、CD163発現はWT+ADR、AGP KO+ADR群で変化は見られなかった。加えて、ADR投与21日後においてWT+ADR群及びAGP KO+ADR群ともに健常WTと比較し有意に糸球体ネフリン発現が減少した。これらの結果より、AGP KO+ADR群でアルブミン尿が上昇した機序には、炎症とネフリン発現は関与していない可能性が示唆された。そこで、糸球体中AGP局在を評価した結果、WT+ADR群ではAGP KO+ADR群と異なり糸球体にAGPの存在が認められた。すなわち、AGPは糸球体保護的に働くことが示された。従って、内因性AGPは健常状態では寄与が少ないものの、糸球体障害時には糸球体保護的に働き、アルブミン尿抑制作用を有することを明らかにした。

This year, the endothelial バリア function of the <s:1> spheroids に has a protective effect on するAGP を検 and た. Specific に は, AGP の si sphere バ リ ア function に お け る endogenous AGP の send Ming ら を か に す べ く, WT and び AGP KO の long-term breeding line を な っ た. そ の results, WT と に survival rate, weight, between AGP KO の ア ル ブ ミ ン 圧 urine, blood, ネ フ リ ン 発 now poor に は な く, renal histological evaluation 価 に お い て も variations change は 観 examine さ れ な か っ た. よ っ て, endogenous AGP は health status (if 齢 middle-aged 齢) - に お い て si sphere バ リ ア function へ の less influence は な い こ と が in stopping さ れ た. そ こ で, ア ド リ ア マ イ シ ン (ADR) resistance で あ る C57BL / 6 system マ ウ ス に し seaborne て ADR を cast with し た results, WT で は ア ル ブ ミ ン urine が raw じ な か っ た の に し seaborne, AGP KO に お い て は ADR made with seven later か ら ア ル ブ ミ ン urine の rising tendency が shown さ れ, ネ フ リ ン 発 now は WT と comparative low し intentionally に し た. さ ら に, ADR cast with 21 later に お い て は, WT + ADR group と し, AGP KO + ADR group で intentionally な ア ル ブ ミ ン urine の rise が 観 examine さ れ た. こ の, F4/80 immune dyeing, inflammatory サ イ ト カ イ ン, CD163 発 は WT now + ADR, AGP KO で + ADR group - the は see ら れ な か っ た. Add え て, ADR cast with 21 later に お い て WT + ADR group and び AGP KO + ADR group と も に health often WT と compare し intentionally に si sphere ネ フ リ ン 発 が now reduce し た. こ れ ら の results よ り, AGP KO + ADR group で ア ル ブ ミ ン urine が rise し た machine sequence に は, inflammation と ネ フ リ ン 発 now は masato and し て い な が い possibility in stopping さ れ た. そ こ で, si sphere of AGP bureau at を 価 し た results, WT + ADR group で は AGP KO + ADR group と different な り si sphere に AGP の exist が recognize め ら れ た. Youdaoplaceholder0, AGP に sphere protection に く とが とが indication された. 従 っ て, endogenous AGP は health state で は send with less が な い も の の, si sphere handicap of に は si sphere protection に 働 き, ア ル ブ ミ ン inhibition を urine す る こ と を Ming ら か に し た.

项目成果

腎病態を制御するアルブミン融合蛋白質の創製

创建控制肾脏病理的清蛋白融合蛋白

• 发表时间: 2022
• 作者: 中野武大;渡邊博志;今福匡司;田中元子;松下和孝;深川雅史;前田仁志;丸山徹;渡邊博志
• 通讯作者: 渡邊博志

尿毒素インドキシル硫酸によるmTORC1を介した腎線維化作用

尿毒症毒素硫酸吲哚酚介导的mTORC1介导的肾纤维化作用

• 发表时间: 2022
• 作者: 中野武大;渡邊博志;今福匡司;田中元子;松下和孝;深川雅史;前田仁志;丸山徹
• 通讯作者: 丸山徹

薬剤学分野HP

医药领域HP