イマチニブ血中濃度モニタリングと薬物動態関連遺伝子解析に基づく個別治療戦略の開発

基于伊马替尼血药浓度监测和药代动力学相关基因分析制定个体化治疗策略

• 批准号: 18790124
• 负责人: 渡邊 博志
• 金额: $ 2.24万
• 依托单位: Kumamoto University
• 依托单位国家: 日本
• 项目类别: Grant-in-Aid for Young Scientists (B)
• 财政年份: 2006
• 资助国家: 日本
• 起止时间: 2006 至 2007
• 项目状态: 已结题
• 来源: https://kaken.nii.ac.jp/grant/KAKENHI-PROJECT-18790124/
• 关键词: イマチニブ; P-糖蛋白質; 分子マーカー; 慢性骨髄性白血病

慢性骨髄性白血病株K562細胞のIM耐性(K562-IM)細胞を樹立し、さらにIM耐性獲得CML患者の骨髄単核球を用いて、標的細胞内濃度の規定因子の一つと考えられるP-gp, BCRP及びOCT1のIM耐性獲得への寄与について検討した。K562/IMはIM感受性K562細胞(親株)に比べ45倍のIM耐性を示した。また、K562/IMはP-gp及びBCRPを過剰発現していたが、OCT1に発現亢進は観察されなかった。K562/IM細胞内のIM濃度をHPLCにより定量したところ、親株に比べ有意に低下していたことから、P-gpあるいはBCRPによるIM排泄亢進が推察された。P-gp阻害剤(CyA)及びBCRP阻害剤(FTC)を用いて、K562/IMにおけるIM感受性並びに細胞内IM濃度の改善効果について検討したところCsAのみが有意な効果を示した。また、K562/VCR及びK562/BCRPにおいても同様の検討を加えたところ、K562/VCRではCsA添加により有意な改善効果が認められたが、K562/BCRPではFTC添加による改善効果は観察されなかった。すなわち、P-gpがIMの細胞外排泄の主要な役割を担っていることが強く示唆された。一方、OCT1阻害剤であるamantadineを用いた阻害実験より、OCT1によるIMの細胞内への輸送機能はK562/IMと親株との間で有意差は観察されなかった。さらに、IM耐性獲得前後のCML患者の骨髄単核球におけるP-gp mRNA発現量について検討したところ、IM耐性獲得後に有意なP-gp mRNAの増加が観察された。以上の結果より、P-gpの発現増大に伴う標的CML細胞内IM濃度の低下がIM耐性に強く関与することが示唆された。P-gpはIMによる治療効果及び耐性獲得における有用な分子マーカーになり得る可能性を示した。

IM-resistant cells of chronic bone marrow leukemia strain K562 (K562-IM) are established and IM-resistant cells are obtained from CML patients. The target intracellular concentration of the prescribed factor is P-gp. BCRP and びOCT1のIM resistance were obtained by への发与について検検した. K562/IM showed that IM-sensitive K562 cells (parent strain) are 45 times more IM-resistant than IM.また, K562/IM はP-gp and びBCRP していたが, and OCT1 に発appears to be hyperactive and は観看されなかった. The intracellular IM concentration of K562/IM has been quantified by HPLC, and the parent strain has been compared with that of the parent strain. Low していたことから, P-gp あるいは BCRP によるIM excretion hyperactivity が Observation された. P-gp blocker (CyA) and BCRP blocker (FTC) are used, K562/IM is used for IM Sensitivity does not reflect the improvement effect of intracellular IM concentration, but the effect of CsA is not obvious. CsA Adding により intentional to improve the effect of が められたが, K562/BCRP ではFTC adding による to improve the effect されなかった.すなわち、P-gpがIMのmain extracellular excretion な个 Cut the dan っていることがstrong くshows the instigation された. On the one hand, OCT1 hinders 剤であるamantadineを用いた hinders 実験より, OCT1によThere is an intentional difference between the intracellular transport function of IM and K562/IM and the parent strain.さらに、P-gp of CML patients before and after the acquisition of IM resistance mRNAのincreaseが観看された. The above results show that the increase in P-gp is accompanied by a decrease in the intracellular IM concentration of the target CML, which is related to the improvement of IM tolerance and the impact of the increase in P-gp. P-gp IM's healing effect and resistance can be obtained by using the useful molecule マーカーになり. The possibility of obtaining it is shown in the figure.

项目成果

Chain length-dependent binding of fatty acid anions to human serum albumin studied by site-directed mutagenesis

• DOI: 10.1016/j.jmb.2006.08.056
• 发表时间: 2006-10-27
• 期刊: JOURNAL OF MOLECULAR BIOLOGY
• 影响因子: 5.6
• 作者: Kragh-Hansen, Ulrich;Watanabe, Hiroshi;Otagiri, Masaki
• 通讯作者: Otagiri, Masaki

Downregulation of organic anion transporters in rat kidney under ischemia/reperfusion-induced acute renal failure.

缺血/再灌注诱导的急性肾衰竭下大鼠肾脏有机阴离子转运蛋白的下调。

• 发表时间: 2007
• 期刊: Kidney Int. 71
• 作者: Matsuzaki T;Watanabe H;Yoshitome K;Morisaki T;Hamada A;Nonoguchi H;Kohda Y;Tomita K;Inui K;Saito H.
• 通讯作者: Saito H.