Fundamental research on cardiac nanophysiology for clinical application

心脏纳米生理学临床应用基础研究

• 批准号: 20H03421
• 负责人: 福田 紀男
• 金额: $ 11.23万
• 依托单位: Jikei University School of Medicine
• 依托单位国家: 日本
• 项目类别: Grant-in-Aid for Scientific Research (B)
• 财政年份: 2020
• 资助国家: 日本
• 起止时间: 2020-04-01 至 2024-03-31
• 项目状态: 已结题
• 来源: https://kaken.nii.ac.jp/en/grant/KAKENHI-PROJECT-20H03421/
• 关键词: 筋肉生理学; 分子・病態生理学; 病態生理; 分子・細胞生理学; 心臓; 循環器; ナノ計測; イメージング

2022年度、「細胞熱・力学」の観点から筋収縮のメカニズムを詳細に解析した。Ⅰ）マウスin vivo心筋細胞における異なる2要素（例：サルコメアと細胞内Ca）の動態解析のため、顕微システムに改良を加えた。その上で、Z線に局在するACTN2に、Caセンサー蛍光タンパク質GCaMPを融合したアデノウイルスベクター「Ad-α-ACTN2-GCaMP」と橙色蛍光タンパク質を融合した「Ad-α-ACTN2-TagRFP」を心筋細胞に発現させる最適条件の検討を行った。これと並行し、Z線の標識効率を上げるため、時期特異的α-ACTN2-AcGFPノックイン（KI）マウスの作製に着手した。Ⅱ）心不全の治療に強心薬が使われるが、細胞内Ca濃度を上昇させることで不整脈を惹起するという難点がある。開発中の強心薬であるomecamtiv mecarbil（OM）は、細胞内Caを上昇させずにアクトミオシン相互作用を促進させる「ミオシン活性化薬」として期待されている。申請者らは、ブタ心筋のスキンドファイバーを用い、OMが結合したミオシンは強結合クロスブリッジとして作用すること、すなわち、細いフィラメントを協同的に活性化させることで、間接的に周辺のミオシンの細いフィラメントへの結合を促すことを明らかにした。Ⅲ）全身麻酔時に高体温になる悪性高熱症（MH）について検討を行った。すなわち、骨格筋の筋小胞体に発現するCaチャネルであるリアノジン受容体に遺伝的な変異が入ると、加温によってチャネルが開口することで細胞内にCaが放出され、細胞内の局所温度が上昇するという新しい現象を見出した。これを「熱誘発性Ca放出」と名付けた。また、MHモデルマウスの骨格筋細胞のCa動態とサルコメアの短縮を明らかにし、吸入麻酔薬の投与によってMHモデルマウスの骨格筋の温度が上昇することを単一細胞レベルで可視化することに成功した。

In 2022, "Cell Thermology and Mechanics" <s:1> 観 point ら tendon contraction and constriction メカニズムを detailed に analysis た た. Ⅰ) マ ウ ス the in vivo heart muscle cells に お け る different な る 2 elements (example: サ ル コ メ ア と intracellular Ca) の dynamic analytic の た め, 顕 シ ス テ ム に improved を plus え た. そ の で, Z line に bureau in す る ACTN2 に, Ca セ ン サ ー 蛍 light タ ン パ ク qualitative GCaMP を fusion し た ア デ ノ ウ イ ル ス ベ ク タ ー "Ad - alpha ACTN2 - GCaMP 蛍 と orange light タ ン パ ク qualitative を fusion し た" Ad - alpha ACTN2 - TagRFP "を heart muscle cells に 発 now さ せ る optimum conditions Youdaoplaceholder2 検 ask for を and った. こ れ と parallel し, Z line の logo sharper rate を げ る た め period, specific alpha ACTN2 - AcGFP ノ ッ ク イ ン (KI) マ ウ ス の cropping に to し た. Ⅱ) heart insufficiency の treatment に cardiac 薬 が make わ れ る が rising, concentration of intracellular Ca を さ せ る こ と で not the pulse を provoked す る と い う difficulties が あ る. In the open 発 の cardiac 薬 で あ る omecamtiv mecarbil は (OM), intracellular Ca を rise さ せ ず に ア ク ト ミ オ シ ン を promote interaction between さ せ る "ミ オ シ ン activeness 薬" と し て expect さ れ て い る. Applicants ら は, ブ タ heart muscle の ス キ ン ド フ ァ イ バ ー を い, OM が combining し た ミ オ シ ン は strong combination ク ロ ス ブ リ ッ ジ と し て role す る こ と, す な わ ち, fine い フ ィ ラ メ ン ト を co-ordinated に activeness さ せ る こ と で, indirect に weeks 辺 の ミ オ シ ン の fine い フ ィ ラ メ ン ト へ の combining を promote す こ と を Ming ら か に し た . Ⅲ) During general anesthesia 酔, に hyperthermia になる悪 hyperthermia (MH) に った て検 て検 seek を walk った. す な わ ち, small skeletal muscle の muscle cell body に 発 now す る Ca チ ャ ネ ル で あ る リ ア ノ ジ ン by let body に but 伝 な - different が into る と, heating に よ っ て チ ャ ネ ル が openings す る こ と に で cell Ca が release さ れ の bureau, cell temperature rising が す る と い う new し を い phenomenon shows し た. Youdaoplaceholder2 れを "thermally induced Ca release" と is called けた. ま た, MH モ デ ル マ ウ ス の skeletal muscle cells の Ca dynamic と サ ル コ メ ア の shortening を Ming ら か に し, suction hemp 酔 薬 の cast with に よ っ て MH モ デ ル マ ウ ス の skeletal muscle の temperature rising が す る こ と を 単 a cell レ ベ ル で visualization す る こ と に successful し た.

项目成果

Recent Advances on Myocardium Physiology, Volume II

心肌生理学最新进展，第二卷

• 发表时间: 2023
• 作者: （編集）Norio Fukuda;Henk Granzier;Shin'Ichi Ishiwata;Sachio Morimoto
• 通讯作者: Sachio Morimoto

新規強心薬Omecamtiv Mecarbilがブタ左房および左室スキンド標本の収縮特性に与える影響

新型强心药 Omecamtiv Mecarbil 对猪左心房和左心室皮肤制剂收缩特性的影响

• 发表时间: 2021
• 作者: 中西智博;小比類巻生;大山廣太郎;照井貴子;福田紀男
• 通讯作者: 福田紀男

Omecamtiv mecarbil がブタ左心房および左心室スキンド標本のCa2+感受性に与える影響

omecamtiv mecarbil 对猪左心房和左心室皮肤标本 Ca2+ 敏感性的影响

• 发表时间: 2022
• 作者: 中西智博;大山廣太郎;田中啓之;小比類巻 生;石井秀弥;照井貴子;石渡信一;福田紀男
• 通讯作者: 福田紀男

局所熱パルス法による心筋・骨格筋の細いフィラメントのCa2+非依存的活性化

局部热脉冲法不依赖 Ca2+ 激活心肌和骨骼肌细丝

• 发表时间: 2022
• 作者: 石井秀弥;大山廣太郎;小比類巻 生;中西智博;石渡信一;福田紀男
• 通讯作者: 福田紀男

ブタ左心房及び左心室スキンドファイバーの収縮性に及ぼすomecamtiv mecarbilの影響

omecamtiv mecarbil 对猪左心房和左心室皮纤维收缩力的影响

• 发表时间: 2020
• 作者: 中西智博;照井貴子;小比類巻 生;福田紀男
• 通讯作者: 福田紀男