Naked spineから読み解く小脳シナプスの新しい形成・動作原理

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脳内の神経細胞間を結ぶシナプスは、記憶・学習の形成や種々の精神神経疾患に関わる重要な部位である。私たちはこれまで、運動記憶・学習を担う小脳回路シナプスがNeurexin-Cbln1-GluD2複合体を介する新しい「シナプス架橋構造」によって構築されていることを明らかにしてきた (Science '20,'16,'10; Neuron '19,'15; Nat Neurosci '05など)。この架橋構造の破綻は小脳シナプスに特有の障害をもたらし、シナプス前部との接触が外れる“裸のスパイン (naked spine)”と称するシナプス異常を伴う。近年、naked spineを示すことが報告された炭酸脱水酵素8 (carbonic anhydrase-related protein 8；CA8) 変異自然発症マウスが、Cbln1, GluD2欠損マウスと同様、重篤な小脳失調様行動を示すことが見出されている。しかし、細胞内タンパク質であり酵素活性をもたないCA8が脳内でどのように働いているかはまったく不明である。そこで本研究では、小脳シナプスの形成・動作原理の分子的解明を目指し、脳内CA8の機能について追究した。今年度も昨年度に引き続き、CA8-KOマウスの病的表現型についてより詳細な解析を行った。その結果、同マウスは小脳シナプスの形態・機能異常に伴い、記憶・学習の分子基盤とされるシナプス可塑性現象にも障害が認められた。また、これらの結果に付随して、小脳依存的な運動記憶・学習能にも異常を呈した。上記のようなシナプス可塑性障害および運動記憶学習異常は、naked spineを有するGluD2やCbln1-KOマウスにおいても認められることから、CA8はNeurexin-Cbln1-GluD2複合体を介して小脳回路内で機能していることが示唆された。