Naked spineから読み解く小脳シナプスの新しい形成・動作原理

从裸露脊柱中破译小脑突触形成和操作的新原理

• 批准号: 20H03420
• 负责人: 掛川 渉
• 金额: $ 11.23万
• 依托单位: Keio University
• 依托单位国家: 日本
• 项目类别: Grant-in-Aid for Scientific Research (B)
• 财政年份: 2020
• 资助国家: 日本
• 起止时间: 2020-04-01 至 2024-03-31
• 项目状态: 已结题
• 来源: https://kaken.nii.ac.jp/en/grant/KAKENHI-PROJECT-20H03420/
• 关键词: シナプス; 炭酸脱水酵素; LTD; 記憶学習; 記憶・学習; 小脳; 可塑性

脳内の神経細胞間を結ぶシナプスは、記憶・学習の形成や種々の精神神経疾患に関わる重要な部位である。私たちはこれまで、運動記憶・学習を担う小脳回路シナプスがNeurexin-Cbln1-GluD2複合体を介する新しい「シナプス架橋構造」によって構築されていることを明らかにしてきた (Science '20,'16,'10; Neuron '19,'15; Nat Neurosci '05など)。この架橋構造の破綻は小脳シナプスに特有の障害をもたらし、シナプス前部との接触が外れる“裸のスパイン (naked spine)”と称するシナプス異常を伴う。近年、naked spineを示すことが報告された炭酸脱水酵素8 (carbonic anhydrase-related protein 8；CA8) 変異自然発症マウスが、Cbln1, GluD2欠損マウスと同様、重篤な小脳失調様行動を示すことが見出されている。しかし、細胞内タンパク質であり酵素活性をもたないCA8が脳内でどのように働いているかはまったく不明である。そこで本研究では、小脳シナプスの形成・動作原理の分子的解明を目指し、脳内CA8の機能について追究した。今年度も昨年度に引き続き、CA8-KOマウスの病的表現型についてより詳細な解析を行った。その結果、同マウスは小脳シナプスの形態・機能異常に伴い、記憶・学習の分子基盤とされるシナプス可塑性現象にも障害が認められた。また、これらの結果に付随して、小脳依存的な運動記憶・学習能にも異常を呈した。上記のようなシナプス可塑性障害および運動記憶学習異常は、naked spineを有するGluD2やCbln1-KOマウスにおいても認められることから、CA8はNeurexin-Cbln1-GluD2複合体を介して小脳回路内で機能していることが示唆された。

The intercellular structure of the brain is important for the formation of mental disorders such as memory and learning. A novel approach to the construction of Neurexin-Cbln1-GluD2 complex is presented in this paper (Science '20,'16,'10; Neuron '19,'15; Nat Neurosci '05). The bridge structure is characterized by a small gap in the structure, a special obstacle in the front part of the structure and a contact outside the structure, which is called a naked spine and an abnormal phenomenon. In recent years, Naked Spine has been reported to have abnormal natural development of carbonic anhydrase-related protein 8 (CA8), Cbln1, GluD2 deficiency, and severe micro-dysregulation. The enzyme activity in the cell is unknown. This study is aimed at clarifying the molecular mechanism of CA8 formation and action, and investigating the function of CA8. This year, the phenotype of CA8-KO was analyzed in detail. As a result, the morphological and functional abnormalities of memory and learning are recognized as obstacles to plasticity. The results of the study are dependent on motor memory and learning. In addition, the function of the Neurexin-Cbln1-GluD2 complex in the motor memory learning disorder was also demonstrated.

项目成果

Optogenetic regulation of synaptic plasticity to understand the functions of cerebellar systems

突触可塑性的光遗传学调控以了解小脑系统的功能

• 发表时间: 2020
• 作者: Wataru Kakegawa

運動機能・記憶を担う神経シナプス回路の発達加齢変化－加齢に伴う運動機能低下への新たな予防法開発に向けて－

负责运动功能和记忆的神经元突触回路发育中与年龄相关的变化 - 致力于开发新的预防方法来预防与年龄相关的运动功能下降 -

• 发表时间: 2021
• 作者: Tomokazu Yamaguchi;Keiji Kuba;掛川渉
• 通讯作者: 掛川渉

A novel role of ionotropic glutamate receptors in cerebellar synaptic plasticity and motor learning.

离子型谷氨酸受体在小脑突触可塑性和运动学习中的新作用。

• 发表时间: 2022
• 作者: 掛川渉;柚﨑通介
• 通讯作者: 柚﨑通介

運動記憶を支えるカイニン酸型グルタミン酸受容体の新規活動様式

支持运动记忆的红藻氨酸型谷氨酸受体的新活性模式

• 发表时间: 2021
• 作者: Tatsuoka Juri;Sano Emiko;Hanashima Yuya;Yagi Chihiro;Yamamuro Shun;Sumi Koichiro;Hara Hiroyuki;Takada Kazuhide;Kanemaru Kazunori;Komine?Aizawa Shihoko;Katayama Yoichi;Yoshino Atsuo;掛川渉
• 通讯作者: 掛川渉

CSIC-UMH(スペイン)

CSIC-UMH（西班牙）