Endothelial cell heterogeneity and mechanism of diseases

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血管の内腔を覆う血管内皮細胞は、機能的・形態的に多様性に富む細胞であるが、現在の血管研究では、全ての血管内皮細胞は本質的に同じであるとされ、血管内皮細胞が示す細胞多様性は環境依存的であるとされている。私たちは、このような概念は必ずしも正確ではなく、血管内皮細胞には分化段階での細胞多様性が存在することを明らかにしてきた。本研究では、これまでの研究を発展させ、一細胞遺伝子発現解析を利用することで、血管内皮細胞の細胞多様性を解明し、新たな血管内皮細胞分類の確立を目指す。また血管内皮細胞の細胞多様性という概念を確立することで、さまざまな疾患の病態形成機序を捉え直すことを目的として研究に取り組んだ。昨年度までに、複数の正常組織の血管内皮細胞の細胞多様性を明らかにした。また下肢虚血モデル、腫瘍モデルにおける１細胞遺伝子発現解析を行なった。その結果、下肢虚血モデルおよび腫瘍モデルで新たな血管内皮細胞クラスターが出現することを明らかにした。その血管内皮細胞クラスターは、マクロファージ、好中球、T細胞と相互作用している可能性が明らかになった。そのうちT細胞との相互作用に働く因子を絞り込み、in vitroの血管とT細胞の共培養系で、相互作用の阻害実験をおこない、血管形成および血管新生に及ぼす影響を解析した。阻害効果が得られた薬剤を、マウス担癌モデルに投与したところ、腫瘍の縮小効果を認める薬剤を同定できた。今後、血管内皮細胞のクラスター特異的に阻害することで、腫瘍縮小効果を認めることを実証するためには、クラスター特異的遺伝子組み換え動物の作製が必要である。