New paradigm for the regulation of chronic inflammation by glycosphingolipids

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我々は、極長鎖GM3は、第二のリポ多糖受容体：Casp4/11を介した炎症性細胞死：パイロトーシスを大きく亢進させ、反対に、長鎖GM3は 、それらの応答を強く抑制することを見出した。TLR4活性化によって産生されるサイトカインのうち、TNF-αを含む多くのサイトカインは分泌シグナルをもち、刺激後、すみやかに放出されるが、IL-1αなどの一部のサイトカインは分泌シグナルをもたず、TLR４活性化に加えて、Casp4 /11およびGsdmDを介した細胞膜ポア形成によって放出される。極長鎖GM3によるIL-1α放出の促進は、これらの因子を経由しており、加えて、G alectin-3存在下でその応答がさらに促進されることも見出した。そこで、GM3分子種とCasp4/11の直接の相互作用を検討するため、リコンビナントCasp4: rCASP4(C258A)を調製し、GM3C24, C18, C16, C12およびLacCerC24のrCASP4(C258A)のオリゴマー化に対する影響を検討した。その結果、VLCFA-GM3（GM3C24）は活性化オリゴマー（Octamer）の形成を強力に促進し、LCFA-GM3(GM3C16, GM3C12)ではOctamerは形成されなかった。LacCerC24には効果が認められず、GM3の糖鎖構造末端のシアル酸残基とアシル鎖の長さがCASP4との相互作用にクリティカルであることが明らかとなった。次に、敗血症モデルを用いてGM3分子種のin vivoにおける作用を検討したところ、LPS投与によって敗血症ショックを誘導したマウスの腹腔内にVLCFA-GM3（GM3C24）を投与すると、IL-1αの血中濃度が有意に上昇した。一方、LCFA-GM3 (GM3C16)の投与は、TNFおよびIL-1α血中濃度が有意に低下しており、明らかな抗炎症効果を確認した。