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New paradigm for the regulation of chronic inflammation by glycosphingolipids

鞘糖脂调节慢性炎症的新范例

基本信息

批准号：
20H03452
负责人：
井ノ口仁一
金额：
$ 11.23万
依托单位：
Osaka University (2023)Tohoku Medical and Pharmaceutical University (2020-2022)
依托单位国家：
日本
项目类别：
Grant-in-Aid for Scientific Research (B)
财政年份：
2020
资助国家：
日本
起止时间：
2020-04-01 至 2024-03-31
项目状态：
已结题

来源：
https://kaken.nii.ac.jp/en/grant/KAKENHI-PROJECT-20H03452/
关键词：
ガングリオシドGM3 TLR4 Caspase4/11 マクロファージパイロトーシス Caspase4／11 敗血症モデルスフィンゴ糖脂質炎症生疾患 Caspase 4/11 グリボシドGb3 慢性炎症 RAGE LPS HMGB1 IL 1-alpha グロボシドGb3

项目摘要

我々は、極長鎖GM3は、第二のリポ多糖受容体：Casp4/11を介した炎症性細胞死：パイロトーシスを大きく亢進させ、反対に、長鎖GM3は、それらの応答を強く抑制することを見出した。TLR4活性化によって産生されるサイトカインのうち、TNF-αを含む多くのサイトカインは分泌シグナルをもち、刺激後、すみやかに放出されるが、IL-1αなどの一部のサイトカインは分泌シグナルをもたず、TLR４活性化に加えて、Casp4 /11およびGsdmDを介した細胞膜ポア形成によって放出される。極長鎖GM3によるIL-1α放出の促進は、これらの因子を経由しており、加えて、G alectin-3存在下でその応答がさらに促進されることも見出した。そこで、GM3分子種とCasp4/11の直接の相互作用を検討するため、リコンビナントCasp4: rCASP4(C258A)を調製し、GM3C24, C18, C16, C12およびLacCerC24のrCASP4(C258A)のオリゴマー化に対する影響を検討した。その結果、VLCFA-GM3（GM3C24）は活性化オリゴマー（Octamer）の形成を強力に促進し、LCFA-GM3(GM3C16, GM3C12)ではOctamerは形成されなかった。LacCerC24には効果が認められず、GM3の糖鎖構造末端のシアル酸残基とアシル鎖の長さがCASP4との相互作用にクリティカルであることが明らかとなった。次に、敗血症モデルを用いてGM3分子種のin vivoにおける作用を検討したところ、LPS投与によって敗血症ショックを誘導したマウスの腹腔内にVLCFA-GM3（GM3C24）を投与すると、IL-1αの血中濃度が有意に上昇した。一方、LCFA-GM3 (GM3C16)の投与は、TNFおよびIL-1α血中濃度が有意に低下しており、明らかな抗炎症効果を確認した。

We learn that Casp4/11 induces inflammatory cell death and causes hyperactivity, anti-GM3, long-term GM3 and strong inhibition of inflammatory cell death. TLR4 was activated, and TNF- α contained polyphenols. After stimulation, the cell membrane was formed and released. After stimulation, the cell membrane was formed and released. After stimulation, the cell membrane was released from the cell membrane. After stimulation, the cell membrane was formed and released from the cell membrane. After stimulation, the cell membrane was formed and released from the cell membrane. The long-term GM3 effect on IL-1 α release is enhanced, and the growth factor is determined by the presence of G-alectin-3, G-CAP, and so on. The interaction between GM3 molecules and Casp4/11 molecules is direct. They interact directly with each other. They are Casp4: rCASP4 (C258A), GM3C24, C18, C16, C12, Lacerc, C24, rCASP4 (C258A). The results showed that the VLCFA-GM3 (GM3C24) activation response response (Octamer) formed a strong force to improve, and the LCFA-GM3 (GM3C16, GM3C12) activation Octamer formed a positive response. LacCerC24, GM3, sugar, acid residues, acid residues and acid residues. In the second and third days, the blood samples were treated with GM3 molecules, in vivo molecules, LPS molecules, VLCFA-GM3 (GM3C24) in the abdominal cavity and IL-1 α in the blood. On the other hand, LCFA-GM3 (GM3C16), TNF, IL-1 α were intentionally decreased, and anti-inflammatory effects were confirmed.