Elucidation of the repair mechanism of neuronal DNA damage in Alzheimer's disease based on the functional recovery of BRCA1

基于BRCA1功能恢复阐明阿尔茨海默病神经元DNA损伤修复机制

• 批准号: 20H03587
• 负责人: 岩田 淳
• 金额: $ 11.23万
• 依托单位: Tokyo Metropolitan Geriatric Hospital and Institute of Gerontology
• 依托单位国家: 日本
• 项目类别: Grant-in-Aid for Scientific Research (B)
• 财政年份: 2020
• 资助国家: 日本
• 起止时间: 2020-04-01 至 2024-03-31
• 项目状态: 已结题
• 来源: https://kaken.nii.ac.jp/en/grant/KAKENHI-PROJECT-20H03587/
• 关键词: Aβ; BRCA1; アルツハイマー病; タウ; DNA傷害; tau

TauとBRCA1の共凝集を阻害する方法を得るAβによるDNA傷害を凝集tau存在下でも修復する方法を見いだすことを目標とする．その為に以下の4段階の検討を行った．(a) ヒト剖検脳において病理学的，生化学的検討を行いBRCA1と共凝集するtauにアイソフォーム特異性があるかを明らかにした．AD以外のtauopathyの剖検脳においてもBRCA1免疫染色や生化学的解析を行い，tauとともに凝集する現象が見られるかを検討した．これによりBRCA1の機能喪失がAD特異的か他のtauopathy全般的な現象かが検討可能であった．さらに，tauの3R/4Rアイソフォーム別による共凝集の差異が明らかとなった．Pick disease，corticobasal degeneration，progressive supranuclear palsyを用いた少数例での病理学検討ではBRCA1の機能喪失はtauopathy全般に生じている事を想定している(M Kurihara, et al., )．(b) In vitro tau凝集モデルでBRCA1の共凝集に必要なドメインを決定した．細胞モデルにおいてtauは強制発現のみでは凝集はしない．このため，(1)で得られた情報を元にin vitroで特定のtau・アイソフォームを過剰発現した細胞内に凝集を誘発するseedを加え凝集体を出現させる方法論を利用した．そこに既にBRCA1の変異で生じる遺伝性乳癌・卵巣癌症候群において判明している機能ドメインをもとに作成したBRCA1の欠失，変異体を強制発現することで共凝集に必要なドメインを決定した．右図の様に長い領域の欠失変異体を用いた予備的検討ではBRCA1の凝集関連ドメインの存在が示されるため，より細かな変異体作成により正確な部位が決定できた．

Tau と BRCA1 の agglutinate を total resistance against す を る method る A beta に よ る で in the presence of DNA damage を aggregation Tau も repair す る method を see い だ す こ と を target と す る. Youdaoplaceholder0 そ is the fourth order of に below に 検 seek を line った. (a) ヒ ト cutting 検 脳 に お い て pathology, biochemistry beg を 検 line い BRCA1 と altogether agglutination す る tau に ア イ ソ フ ォ ー ム specificity が あ る か を Ming ら か に し た. AD outside の tauopathy の cutting 検 脳 に お い て も BRCA1 immune dyeing や biochemical analytical を い, tau と と も に agglutination す る phenomenon が see ら れ る か を beg し 検 た. こ れ に よ り BRCA1 function の lost が AD specific か he の tauopathy all な phenomenon か が 検 for possible で あ っ た. Youdaoplaceholder0, tau <s:1> 3R/4Rア ソフォ ソフォ ム ム different による co-agglutination <s:1> difference が bright ら となった となった となった. Pick disease, corticobasal degeneration Progressive supranuclear palsy を with い た few cases で の pathology beg で 検 は BRCA1 function の lost は tauopathy all born に じ て い る matter を scenarios し て い る (M Kurihara, et al.,). (b) In vitro tau agglutination モデ で でBRCA1 <s:1> co-agglutination に necessary なドメ <s:1> を を determine た た. Cells モデ, にお, て, て, forced occurrence of <s:1>, みで, みで, agglutination,, な, な. こ の た め, (1) で ら れ た intelligence を yuan に in vitro で specific の tau, ア イ ソ フ ォ ー ム を before turning 発 now し に た cell agglutinate を 発 lure す る seed を plus え coagulation appear collective を さ せ を る methodology using し た. そ こ に に both BRCA1 の - born different で じ る heritage 伝 sex, egg 巣 carcinoma of breast cancer syndrome に お い て.at し て い る function ド メ イ ン を も と に made し た BRCA1 の owe, - variant を forced 発 now す る こ と で altogether agglutination に necessary な ド メ イ ン を decided し た. Right 図 の others に の owe い field loss - long variants を with い た of reserve 検 で は BRCA1 の agglutination masato even ド メ イ ン の is が shown さ れ る た め, よ り fine か な - variants made に よ り が な parts right decision で き た.

项目成果

Tau-induced Aggregation of BRCA1

Tau 诱导的 BRCA1 聚集

• 发表时间: 2021
• 作者: Masanori Kurihara;Tatsuo Mano;Yuko Saito;higeo Murayama;Atsushi Iwata;Tatsushi Toda
• 通讯作者: Tatsushi Toda

Proteomic profile of nuclei containing p62-positive inclusions in a patient with neuronal intranuclear inclusion disease

• DOI: 10.1016/j.nbd.2023.105989
• 发表时间: 2023-01
• 期刊: Neurobiology of Disease
• 影响因子: 6.1
• 作者: M. Kurihara;T. Mano;Fumihiro Eto;I. Yao;Kenichiro Sato;G. Ohtomo;T. Bannai;Shota Shibata;H. Ishiura;M. Ikemura;T. Matsubara;M. Morishima;Yuko Saito;Shigeo Murayama;Tatsushi Toda;M. Setou;A. Iwata

タウオパチーにおけるBRCA1とtauの共凝集の検討

tau蛋白病中BRCA1和tau蛋白共聚的检查

• 发表时间: 2020
• 作者: 栗原 正典;間野 達雄;齊藤 祐子;村山 繁雄;岩田 淳;戸田 達史
• 通讯作者: 戸田 達史

Cohort-Specific Optimization of Models Predicting Preclinical Alzheimer’s Disease, to Enhance Screening Performance in the Middle of Preclinical Alzheimer’s Disease Clinical Studies

对预测临床前阿尔茨海默病的模型进行特定队列优化，以提高临床前阿尔茨海默病临床研究中的筛查性能

• DOI: 10.14283/jpad.2021.39
• 发表时间: 2021
• 期刊: The Journal Of Prevention of Alzheimer's Disease
• 作者: Sato K.;Mano T.;Ihara R.;Suzuki K.;Niimi Y.;Toda T.;Iwatsubo T.;Iwata A.
• 通讯作者: Iwata A.

Tau-induced Aggregation of BRCA1 in Tauopathies

Tau 蛋白病中 Tau 诱导的 BRCA1 聚集

• 发表时间: 2021
• 作者: Masanori Kurihara;Tatsuo Mano;Yuko Saito;Shigeo Murayama;Atsushi Iwata;Tatsushi Toda
• 通讯作者: Tatsushi Toda