エピゲノム修飾因子NSD1の標的遺伝子同定に基づく精神発達遅滞の分子病態解明

基于表观基因组修饰子NSD1靶基因的鉴定阐明精神发育迟滞的分子发病机制

• 批准号: 20H03643
• 负责人: 副島 英伸
• 金额: $ 11.4万
• 依托单位: Saga University
• 依托单位国家: 日本
• 项目类别: Grant-in-Aid for Scientific Research (B)
• 财政年份: 2020
• 资助国家: 日本
• 起止时间: 2020-04-01 至 2024-03-31
• 项目状态: 已结题
• 来源: https://kaken.nii.ac.jp/en/grant/KAKENHI-PROJECT-20H03643/
• 关键词: NSD1; ソトス症候群; エピゲノム; 精神発達遅滞; コンディショナルノックアウトマウス; DNAメチル化; ヒストン修飾; トランスクリプトーム

抗NeuN抗体を用いたセルソーティングにより、脳特異的Nsd1コンディショナルノックアウトマウス（Nsd1-cKOマウス）の海馬から成熟神経細胞核を分取した。これらの細胞核を用いて、Cut&Tag法にてゲノム網羅的なヒストン修飾（H3K27Ac、H3K27me3、H3K36me2、H3K36me3）を解析した。加えて、昨年度までに行った全ゲノムDNAメチル化解析（EM-seq）とトランスクリプトーム解析（RNA-seq）のデータも一部統合して解析した。Controlと比べてNsd1-cKOマウスでは、遺伝子間領域でH3K36me2の低下、H3K27me3の上昇、DNAメチル化の減少を認めた。Nsd1-cKOマウスで発現が減少した遺伝子のうちトップ5を解析したところ、プロモーター領域のH3K27Acの減少を認めた。このうち2つの遺伝子では、エンハンサーと思われる領域のH3K27Acの減少とH3K27me3の上昇、およびH3K36me2の減少を認めた。一方、Nsd1-cKOマウスで発現が上昇したトップ5の遺伝子はプロモーター領域のDNAメチル化の減少を認めた。以上より、Nsd1-cKOによりエピゲノム状態が変化し、ひいてはトランスクリプトームが変化することが明らかとなった。特に、遺伝子発現低下は、プロモーター領域やエンハンサー領域のH3K27Acの減少に依存し、遺伝子発現上昇はプロモーター領域のDNAメチル化の減少に依存することが示唆された。また、遺伝子発現低下トップ5遺伝子の中には、神経細胞の生存、増殖、分化、シナプス形成、樹状突起促進に関わるとされる遺伝子が含まれており、ソトス症候群の表現型と関連する可能性が考えられた。

Anti-NeuN antibodies were used to isolate the nuclei of mature hippocampal neurons from Nsd1-cKO cells. These nuclear modifications (H3K27Ac, H3K27me3, H3K36me2, H3K36me3) were analyzed by the Cut&Tag method. In addition, in the past year, we have conducted a comprehensive analysis of DNA integration (EM-seq) and DNA integration (RNA-seq). Control ratio Nsd1-cKO Nsd1-cKO H3 K27 Ac decrease H3 K27me3 increase H3K36me2 decrease A side, Nsd1-cKO, it appears to be increasing, and the DNA in the region is decreasing. In the above, Nsd1-cKO In particular, gene expression decreases and depends on the decrease of H3K27Ac in the domain of DNA. Gene expression increases and depends on the decrease of DNA in the domain of DNA. A study on the possible association between low gene expression and phenotype in neurocyte survival, proliferation, differentiation, dendrogenesis, dendrites promotion, and neurogenesis.

项目成果

Hypomethylation of a centromeric block of ICR1 is sufficient to cause Silver-Russell syndrome.

• DOI: 10.1136/jmedgenet-2020-106907
• 发表时间: 2021-06
• 期刊: Journal of medical genetics
• 影响因子: 4
• 作者: Higashimoto K;Watanabe H;Tanoue Y;Tonoki H;Tokutomi T;Hara S;Yatsuki H;Soejima H
• 通讯作者: Soejima H

TYK2 Promoter Variant Is Associated with Impaired Insulin Secretion and Lower Insulin Resistance in Japanese Type 2 Diabetes Patients.

• DOI: 10.3390/genes12030400
• 发表时间: 2021-03-11
• 期刊: Genes
• 影响因子: 3.5
• 作者: Mori H;Takahashi H;Mine K;Higashimoto K;Inoue K;Kojima M;Kuroki S;Eguchi T;Ono Y;Inuzuka S;Soejima H;Nagafuchi S;Anzai K
• 通讯作者: Anzai K

エピゲノム異常疾患―基礎、解析、診断―

表观基因组异常 - 基础、分析、诊断 -

• 发表时间: 2021
• 作者: Wulan Apridita Sebastian;Hiroshi Shiraishi;Nobuyuki Shimizu;Reiko Hanada;Toshikatsu Hanada.;副島英伸
• 通讯作者: 副島英伸

羊水・胎盤・新_児末梢_の染_体検査結果に相違を認めた性染_体モザイクの１例

新生儿羊水、胎盘、周边染色体检测结果存在差异的性染色体嵌合病例。

• 发表时间: 2020
• 作者: 山本徒子;大隈恵美;副島英伸;横山正俊
• 通讯作者: 横山正俊

IGF2-DMR0はDNAメチル化依存的なIGF2 P0プロモーター特異的エンハンサーである―ソトス症候群のインプリントＤＭＲのＤNAメチル化解析から―

IGF2-DMR0 是 DNA 甲基化依赖性 IGF2 P0 启动子特异性增强子 - Sotos 综合征中印迹 DMR 的 DNA 甲基化分析 -

• 发表时间: 2021
• 作者: 東元健，渡邊英孝;三宅紀子;森田純代;堀居拓郎;畑田出穂;松本直通;副島英伸．
• 通讯作者: 副島英伸．