骨軟部腫瘍を制圧できる全身性癌免疫誘導の革新的な免疫遺伝子・ウイルス治療の開発

开发创新的免疫基因/病毒疗法，诱导全身癌症免疫，从而控制骨和软组织肿瘤

• 批准号: 20H03645
• 负责人: 小戝 健一郎
• 金额: $ 11.4万
• 依托单位: Kagoshima University
• 依托单位国家: 日本
• 项目类别: Grant-in-Aid for Scientific Research (B)
• 财政年份: 2020
• 资助国家: 日本
• 起止时间: 2020-04-01 至 2023-03-31
• 项目状态: 已结题
• 来源: https://kaken.nii.ac.jp/en/grant/KAKENHI-PROJECT-20H03645/
• 关键词: 腫瘍溶解性ウイルス; 免疫治療; がん免疫治療; 癌; ウイルス; 遺伝子; 免疫学

骨軟部肉腫の浸潤・転移巣には未だ有効な治療法が限られ、骨軟部肉腫への革新的治療法の研究開発が切望されている。「がん細胞で特異的にウイルスが増殖し殺傷効果を示す遺伝子組換えウイルス」の腫瘍溶解性ウイルス(Oncolytic virus: OV)は、革新的ながん治療薬有力候補として期待されているが、未だ技術的限界もあり、また骨軟部腫瘍への研究開発は進んでいない。我々は次世代OVを網羅的に作製・解析できるm-CRAベクター作製プラットフォーム技術を独自開発し、第一弾開発医薬のSurv.m-CRA-1は骨軟部肉腫患者へFirst-in-humanの医師主導治験で高い安全性・治療効果を実証した。さらに浸潤・転移癌へGM-CSF発現調節型・Surv.m-CRA-2を開発し、非臨床研究も進めている。本研究ではこれらの成果を基盤に飛躍的に発展させ、「局所投与で全身性抗腫瘍免疫を誘導し、全身の転移・浸潤巣まで制圧」できる革新的な免疫遺伝子・ウイルス治療法の開発を目指し、以下の研究をおこなってきた。1) 各種の治療遺伝子を発現する新規Surv.m-CRAの作製と調整独自開発のm-CRA作製技術で、「Survivin promoterでウイルス増殖制御する」Surv.m-CRAのベクター骨格のP1+3プラスミドに、今回の研究の各種治療遺伝子ユニットのP2プラスミドを融合させて、各種のP1+2+3プラスミドを作製した。P1+2+3プラスミドを293細胞にトランスフェクションを行い、各ウイルスを作製した。それらの各種Surv.m-CRAは、PCR、シークエンス、発現解析等での正しいウイルスが作製できていることを確認し、ウイルス増幅、精製による大量調整をおこなった。2) 各種Surv.m-CRAのin vitro機能解析を行い、まず癌特異的ウイルス増殖・殺傷の基本特性に変化がないことを確認した。

There is no restriction on the treatment of bone and bone meat, and the research on the innovative treatment of bone meat is eager to be carried out. The results of this study show that the sub-group of human immunodeficiency virus (Oncolytic virus: OV), the innovative drug management system, and the advanced research program are expected to improve the quality of life, the limit of technology, and the research progress of the Department of Bone Medicine. We use the next-generation OV network to analyze the technology of the next-generation m-CRA network, which will be launched on its own. For the first time, patients with Surv.m-CRA-1 bone cancer will be treated in the lead of First-in-human medicine for high safety and safety. The patients with metastatic cancer, GM-CSF, and non-invasive Surv.m-CRA-2 were enrolled in the study. In this study, the results of this study are based on the results of this study. The results of this study are based on the results of this study. In this study, the results of this study are based on the results of this study. The results of this study are based on the results of this study, the results of this study are based on the results of this study, which is based on the results of this study. 1) all kinds of Surv.m-CRA drugs have been developed, and all kinds of drugs have been developed independently. M-CRA has been used for technical training, and Surv.m-CRA has been used for colonization and control. This time, all kinds of drugs have been studied, the P2 vaccine has been fused, and all kinds of P1, 2, 3 have been tested. P1, 2, 3, 3, 293, cell 293, cell 293. All kinds of Surv.m-CRA, PCR, information system, and so on, are required to check the confirmation, amplitude and precision of a large number of equipment. 2) all kinds of Surv.m-CRA in vitro machines can analyze the basic characteristics of breast cancer and cancer characteristics, and verify the confirmation of cancer diagnosis.

项目成果

腫瘍溶解性ウイルスの独自開発：ベクター・創薬開発、非臨床、医師主導治験(FIHからⅡ相へ)

溶瘤病毒的原创开发：载体/药物发现开发、非临床、研究者发起的临床试验（从 FIH 到 II 期）

• 发表时间: 2022
• 作者: 安田卓司;笈田武範;小林哲生;小戝健一郎
• 通讯作者: 小戝健一郎

安全を確保しながら転移性がんまで効果的に治療可能な、搭載する免疫誘導遺伝子の最適 発現レベルを与える発現制御システムを有する腫瘍溶解性ウイルス(腫瘍溶解性免疫治療)

一种具有表达控制系统的溶瘤病毒，可提供其免疫诱导基因的最佳表达水平（溶瘤免疫疗法），在确保安全性的同时，甚至可以有效治疗转移性癌症。

• 发表时间: 2020

医学研究者の立場から

从医学研究者的角度来看

• 发表时间: 2022
• 作者: Hama K;Fujiwara Y;Takashima S;Hayashi Y;Yamashita A;Shimozawa N;Yokoyama K.;小戝 健一郎
• 通讯作者: 小戝 健一郎

Survivin-responsive Conditionally Replicating Adenovirus for Patients with Advanced Sarcoma Demonstrated Potent and Longterm Efficacy and High Safety in Phase 1 Clinical Trial.

针对晚期肉瘤患者的生存素反应性条件复制腺病毒在 1 期临床试验中显示出有效的长期疗效和高安全性。

• 发表时间: 2020
• 作者: Satoshi Nagano;Toshitaka Futagawa;Eriko Sumi;Nobuhiro Ijichi;Munekazu Yamakuchi;Masanori Nakajo;Teruto Hashiguchi;Yasuo Takeda;Takashi Yoshiura;Akira Shimizu;Muneo Takatani;Setsuro Komiya;Ken-ichiro Kosai.
• 通讯作者: Ken-ichiro Kosai.

次世代の腫瘍溶解性ウイルスの開発と癌と再生医学への治療応用

下一代溶瘤病毒的开发及其在癌症和再生医学中的治疗应用

• 发表时间: 2020
• 作者: 西川路侑耶;伊地知暢広;三井薫;小戝健一郎
• 通讯作者: 小戝健一郎