In-depth surfaceome analysis of PDX models to develop innovative personalized therapies in pancreatic cancer

对 PDX 模型进行深入的表面组分析，以开发胰腺癌的创新个性化疗法

• 批准号: 20H03669
• 负责人: 田口 歩
• 金额: $ 11.48万
• 依托单位: Aichi Cancer Center Research Institute
• 依托单位国家: 日本
• 项目类别: Grant-in-Aid for Scientific Research (B)
• 财政年份: 2020
• 资助国家: 日本
• 起止时间: 2020-04-01 至 2023-03-31
• 项目状态: 已结题
• 来源: https://kaken.nii.ac.jp/en/grant/KAKENHI-PROJECT-20H03669/
• 关键词: 膵癌; EUS-FNA; PDXモデル; プロテオミクス; 統合オミクスデータベース; 細胞表面タンパク質

膵癌の5年生存率はわずか10％未満であり、極めて予後が悪い。膵癌のゲノム情報は集積しつつあるが、有効な分子標的治療の開発には至っておらず、革新的なアプローチによって膵癌の克服に取り組む必要がある。細胞表面タンパク質は、癌において機能的に重要な役割を果たしているだけでなく、その局在から、直接的な治療標的としても非常に有望である。細胞表面タンパク質は細胞内タンパク質に比べて極めて微量であることから、本研究では膵癌患者から採取された臨床検体を用いて患者腫瘍組織移植（patient-derived xenograft; PDX）モデルを作成し、PDX腫瘍を用いて細胞表面タンパク質（サーフェスオーム）解析を行う。現在までに、膵癌43例においてPDXモデルを作成した。このうち15症例においては、さらに患者腫瘍由来細胞株（PDC）を樹立した。高度免疫不全モデルであるRag-2/Jak3二重欠損マウスを用いたPDXモデルの作成効率は、55.1％と良好であった。膵癌PDX腫瘍について、サーフェスオーム解析、リン酸化プロテオーム解析、RNAシーケンス解析が完了し、現在データ解析を行っている。また、並行して進めていた、膵癌公開データを用いたバイオインフォマティクス解析から、膵癌で過剰発現をしているlncRNAが膵癌細胞においてアポトーシスを抑制していることを見出しており、現在詳細な分子メカニズムの解析を行っている。今後は、PDXのエクソーム解析に加えて、PDCについてもエクソーム解析、RNAシーケンス解析、プロテオーム解析を行う。

胰腺癌的五年生存率仅小于10％，预后非常差。尽管胰腺癌的基因组信息越来越多，但尚未开发出有效的分子靶向疗法，并且需要通过创新方法来解决胰腺癌。细胞表面蛋白不仅在癌症中起功能重要的作用，而且由于其定位而作为直接治疗靶标具有巨大的希望。由于与细胞内蛋白相比，细胞表面蛋白非常小，因此在这项研究中，使用从胰腺癌患者中采集的临床标本创建了患者衍生的异种移植（PDX）模型，并使用PDX肿瘤进行了细胞表面蛋白（表面欧姆）分析。迄今为止，已经在43例胰腺癌病例中创建了PDX模型。其中，通过患者肿瘤衍生的细胞系（PDC）进一步确定15例病例。 PDX模型使用高免疫缺陷模型RAG-2/JAK3双缺陷小鼠的效率良好，为55.1％。胰腺癌PDX肿瘤已经完成了表面欧姆分析，磷酸蛋白质组学分析和RNA测序分析，目前正在进行数据分析。此外，使用公共胰腺癌数据并行进行的生物信息学分析已发现，胰腺癌中的lncRNA过表达抑制胰腺癌细胞的凋亡，并且目前正在对分子机制进行详细分析。将来，除了对PDX的外显子组分析外，外显子分析，RNA测序分析和蛋白质组分析还将针对PDC进行。