Pericyte-mediated wound healing and spontaneous functional recovery after ischemic stroke

これまで梗塞内細小血管内皮周囲に再分布するペリサイトによって梗塞内血流回復，マクロファージ局所動員がもたらされ，組織修復・機能回復が促進する可能性を報告してきた．梗塞内ペリサイトの生存・再動員には、早期再灌流が最も有効な方法であるが、加えてsGLT2阻害薬(Takashima, Commun Biol 2022)やフェロトーシス阻害薬(in submission)の投与が有効である可能性を報告した。マウス中大脳動脈永久閉塞・脳梗塞モデル(pMCAO)に，クロドロネート・リポソームを投与してマクロファージの局所動員を抑制すると，亜急性期以降の組織修復・機能回復が不良となることを確認した．マクロファージ機能を制御しうる内因性因子として活性酸素産生酵素Nox4を同定した．Nox4は加齢により発現が増加するが、Nox4ノックアウトマウス(Nox4KO)から単離したマクロファージはミエリンデブリス貪食能が亢進していた．Cuprizone投与による脱髄モデルでは，野生型マウスに比しNox4KOマウスで脱髄の修復(クリアランス)が速やかに生じ，再髄鞘化および機能回復が良好となることを報告した(Yamanaka et al. GLIA 2023)．Nox4はミトコンドリアにおけるUcp2発現を抑制し，エネルギー産生や貪食能を抑制すると考えられた．一方，Nox4KOにおいてpMCAOを行うと，予想に反し亜急性期以降の組織修復や機能回復が抑制された．異なる脳傷害モデルでNox4発現の是非が異なる可能性が示唆され、その理由について精査を進めている。IL33-ST2系の傷害組織における線維化応答への関与が示唆されているが、IL33は梗塞周囲グリア、ST2は梗塞周囲のペリサイトに発現することを見出しており、IL33-ST2系が組織修復・機能回復に寄与する可能性について検討している。

これまで梗塞内細小血管内皮周囲に再分布するペリサイトによって梗塞内血流回復，マクロファージ局所動員がもたらされ，組織修復・機能回復が促進する可能性を報告してきた．梗塞内ペリサイトの生存・再動員には、早期再灌流が最も有効な方法であるが、加えてsGLT2阻害薬(Takashima, Commun Biol 2022)やフェロトーシス阻害薬(in submission)の投与が有効である可能性を報告した。マウス中大脳動脈永久閉塞・脳梗塞モデル(pMCAO)に，クロドロネート・リポソームを投与してマクロファージの局所動員を抑制すると，亜急性期以降の組織修復・機能回復が不良となることを確認した．マクロファージ機能を制御しうる内因性因子として活性酸素産生酵素Nox4を同定した．Nox4は加齢により発現が増加するが、Nox4ノックアウトマウス(Nox4KO)から単離したマクロファージはミエリンデブリス貪食能が亢進していた．Cuprizone投与による脱髄モデルでは，野生型マウスに比しNox4KOマウスで脱髄の修復(クリアランス)が速やかに生じ，再髄鞘化および機能回復が良好となることを報告した(Yamanaka et al. GLIA 2023)．Nox4はミトコンドリアにおけるUcp2発現を抑制し，エネルギー産生や貪食能を抑制すると考えられた．一方，Nox4KOにおいてpMCAOを行うと，予想に反し亜急性期以降の組織修復や機能回復が抑制された．異なる脳傷害モデルでNox4発現の是非が異なる可能性が示唆され、その理由について精査を進めている。IL33-ST2系の傷害組織における線維化応答への関与が示唆されているが、IL33は梗塞周囲グリア、ST2は梗塞周囲のペリサイトに発現することを見出しており、IL33-ST2系が組織修復・機能回復に寄与する可能性について検討している。