The role of a mitotic gene expression for the function of the mitotic spindle assembly checkpoint

有丝分裂基因表达对有丝分裂纺锤体组装检查点功能的作用

基本信息

项目摘要

The mitotic spindle assembly checkpoint controls the accurate segregation of sister chromatids during mitosis. In addition to its role to ensure chromosomal stability this signaling pathway is also essential to mediate the induction of apoptosis in response to chemotherapeutic drugs targeting the mitotic spindle. Defects in the spindle checkpoint are frequent in human cancer and can confer chromosomal instability and resistance towards chemotherapy, but the mechanisms of spindle checkpoint inactivation in cancer cells are largely unknown. Interestingly, our results show that the activity of the spindle checkpoint requires active transcription and translation during mitosis despite the fact that global gene expression is turned off. We have identified a gene and a mRNA, respectively, that participates in the spindle checkpoint, which might be subject to mitotic transcription and translation. In this research proposal we would like to identify additional genes and mRNAs that are actively expressed during a spindle checkpoint mediated mitotic arrest. Further, we want to demonstrate their mitotic expression and the physiological significance thereof. Additionally, we would like to address the molecular mechanisms of the mitotic gene expression by investigating promotor regulation and 5´-cap independent, but IRES (internal ribose entry site) dependent mRNA translation during mitosis. A deregulated mitotic gene expression might be an important mechanism of a functional inactivation of the mitotic spindle checkpoint leading to chromosomal instability and chemotherapy resistance.
有丝分裂纺锤体组装检查点控制有丝分裂过程中姐妹染色单体的准确分离。除了确保染色体稳定性的作用外,该信号通路在针对有丝分裂纺锤体的化疗药物的反应中介导细胞凋亡诱导也是必不可少的。纺锤体检查点的缺陷在人类癌症中很常见,并可能导致染色体不稳定和对化疗的耐药性,但癌细胞中纺锤体检查点失活的机制在很大程度上是未知的。有趣的是,我们的结果表明纺锤体检查点的活性在有丝分裂期间需要主动转录和翻译,尽管事实上全局基因表达被关闭。我们已经分别鉴定了参与纺锤体检查点的一个基因和一个mRNA,这可能受到有丝分裂转录和翻译的影响。在这项研究计划中,我们希望确定在纺锤体检查点介导的有丝分裂停止过程中积极表达的其他基因和mrna。进一步,我们想要证明它们的有丝分裂表达及其生理意义。此外,我们希望通过研究启动子调控和有丝分裂过程中5´cap独立但IRES(内部核糖进入位点)依赖的mRNA翻译来解决有丝分裂基因表达的分子机制。有丝分裂基因表达失调可能是有丝分裂纺锤体检查点功能失活导致染色体不稳定和化疗耐药的重要机制。

项目成果

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