細胞内の創薬ターゲットに対するがん細胞選択的な膜透過抗体医薬の開発

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当該課題の計画では、これまで創薬ターゲットとすることが困難であった ('undruggable') がん細胞内の疾患標的に結合するヒトVH単一ドメイン抗体（以下、小型抗体）を、がん細胞選択的に細胞内に送達させることで、２重の鍵をもつきわめて副作用の少ないがん細胞選択的膜透過抗体医薬を開発するために、以下の３つの項目について研究を進めた。(1) mRNAディスプレイ法によるがん細胞表面マーカーにpH依存的に結合する小型抗体の創出。(2)ヒト由来膜透過促進ペプチドのメカニズム解析および活性向上。(3)細胞内疾患標的に結合する小型抗体の創出および選択的膜透過性の付与。前年度までに項目(1)と項目(2)の検討はほぼ完了したため、３年目は項目(3)の検討に注力した。具体的には、前年度までに検討してきた前立腺がんの悪性化に関与するアンドロゲン受容体スプライスバリアント7 (AR-V7) に結合する抗体医薬に加え、リスクヘッジするために核酸医薬についても検討を進め、膜透過促進ペプチドを融合したAgo2をキャリアとしてAR-V7に対するsiRNAを前立腺がん由来LNCaP細胞に効率よく送達し、従来法よりも迅速に標的mRNAをノックダウンすることに成功した (J. Nanobiotechnol. 20, 458, 2022)。また、本手法の汎用性を示すために、'undruggable'な疾患標的として代表的なMYCに結合する小型抗体や、細胞表面マーカーとして肝細胞特異的に発現しているアシアロ糖タンパク質受容体（ASGR）に結合する小型抗体もmRNAディスプレイ法により取得した (学会発表)。さらに、膜透過促進ペプチドとASGR抗体を組み合わせることで、ペプチド医薬の肝細胞選択的なデリバリーに成功した (J. Biol. Chem. 298, 102097, 2022)。