アトピー性皮膚炎の新規治療戦略に向けたリンパ球クラスター維持機構の解明

阐明特应性皮炎新治疗策略的淋巴细胞簇维持机制

• 批准号: 20J00115
• 负责人: 朝比奈 良太
• 金额: $ 2.58万
• 依托单位: Kyoto University
• 依托单位国家: 日本
• 项目类别: Grant-in-Aid for JSPS Fellows
• 财政年份: 2020
• 资助国家: 日本
• 起止时间: 2020-04-24 至 2023-03-31
• 项目状态: 已结题
• 来源: https://kaken.nii.ac.jp/en/grant/KAKENHI-PROJECT-20J00115/
• 关键词: レジデントメモリーT細胞; アトピー性皮膚炎; インターロイキン7; リンパ管上皮細胞; 組織常在型メモリーT細胞; 上皮由来サイトカイン; リンパ管

炎症収束後も皮膚に留まり、再燃時の炎症誘導に中心的な役割を果たすレジデントメモリーT（Trm）細胞の皮膚での維持機構は不明な点が多い。本研究では、ヒトおよびイヌのアトピー性皮膚炎の再燃誘導に関わるCD4+Trm細胞の制御に向けて、上皮由来サイトカインに着目してCD4+Trm細胞の維持機構の解明を目指し、以下の研究成果を得た。遅延型過敏症マウスモデルの炎症収束期皮膚において、CD4+Trm細胞は真皮にクラスターを形成し、リンパ管に近接して局在していた。マウス皮膚のシングルセルRNAシーケンシング解析では、リンパ管上皮細胞（LEC）はメモリーT細胞の生存因子であるインターロイキン7（IL-7）を高発現しており、IL-7レポーターマウスの解析によりLECが真皮でのIL-7の主要産生細胞であった。LEC選択的にIL-7を欠損させた遺伝子改変マウスではアレルギー炎症収束後のCD4+Trm細胞の数が減少し、抗原再曝露に対する皮膚炎が減弱した。さらに、IL-7受容体の中和抗体の投与によりCD4+Trm細胞およびクラスターの数が減少した。最後に、ヒトのアトピー性皮膚炎患者の病変部皮膚を用いた免疫組織化学では、真皮のリンパ管近傍にCD4+Trm細胞クラスターを認めることを確認した。これまでに毛包ケラチノサイト由来IL-7による皮膚T細胞の維持への関与は報告されているが、本研究ではLECとCD4+Trm細胞の新たな相互作用を明らかにした。LEC由来IL-7は、アトピー性皮膚炎に対する寛解維持療法の新規治療標的になり得ると考えられる。

即使在炎症消退并在复发过程中诱发炎症中起着核心作用，皮肤中居民记忆t（TRM）细胞的维持机理仍然未知。 In this study, we aimed to clarify the maintenance mechanism of CD4+Trm cells, which are involved in the relapse of atopic dermatitis in humans and dogs, by focusing on epithelial-derived cytokines, and obtained the following research results: In the inflammatory convergent skin of a mouse model of delayed hypersensitivity, CD4+Trm cells clustered in the dermis and were localized in close proximity to the淋巴管。在小鼠皮肤的单细胞RNA测序分析中，淋巴上皮细胞（LECS）高表达白介素7（IL-7），一种记忆T细胞的生存因子，以及对IL-7报告基因的分析表明，LEC是Dermis中主要的IL-7产生细胞。在选择性缺陷IL-7的转基因小鼠中，过敏性炎症后的CD4+TRM细胞数量减少，并减少了抗原重新暴露的皮炎。此外，对IL-7受体的中和抗体的给药减少了CD4+TRM细胞和簇的数量。最后，使用人特应性皮炎患者的病变皮肤的免疫组织化学证实，在真皮的淋巴管附近发现了CD4+TRM细胞簇。尽管迄今已报道了源自毛囊来维持皮肤T细胞的IL-7的参与，但这项研究揭示了LEC和CD4+TRM细胞之间的新相互作用。据信，LEC衍生的IL-7是用于缓解特应性皮炎的维持治疗的新型治疗靶点。

项目成果

アレルギー性皮膚炎におけるCD4+組織常在性記憶T細胞の皮膚駐在機構の解明

阐明过敏性皮炎中 CD4+ 组织驻留记忆 T 细胞的皮肤驻留机制

• 发表时间: 2022
• 作者: 朝比奈良太;南風花;江川形平;中溝聡;椛島健治
• 通讯作者: 椛島健治

病原性CD4+組織常在性記憶T細胞の駐在制御に基づくアレルギー性皮膚疾患に対する新規治療戦略

基于致病性 CD4+ 组织驻留记忆 T 细胞驻留控制的过敏性皮肤病新治疗策略

• 发表时间: 2022
• 作者: 朝比奈良太;南風花;江川形平;中溝聡;椛島健治
• 通讯作者: 椛島健治

Maintenance of CD4+ skin-resident memory T cells via lymphatic endothelial cells-derived IL-7

通过淋巴内皮细胞衍生的 IL-7 维持 CD4 皮肤驻留记忆 T 细胞

• 发表时间: 2022
• 作者: 片平啓;陳昱;秋山英三;Ryota Asahina
• 通讯作者: Ryota Asahina

CD4+ resident memory T cells colocalize with conventional DC subset 2 in lymphocyte clusters in a murine delayed-type hypersensitivity model

在小鼠迟发型超敏反应模型中，CD4 常驻记忆 T 细胞与淋巴细胞簇中的常规 DC 子集 2 共定位

• 发表时间: 2020
• 作者: Munby Montgomery;Fujiki Jumpei;Aoki Kotaro;Kawaguchi Chika;Nakamura Keisuke;Nakamura Tomohiro;Sasaki Michihito;Sato Toyotaka;Usui Masaru;Sawa Hirofumi;Yokota Shin-ichi;Tamura Yutaka;Iwano Hidetomo;Ryota Asahina
• 通讯作者: Ryota Asahina