筋強直性ジストロフィーの病態解明と症状改善薬の開発

强直性肌营养不良病理学的阐明和症状改善药物的开发

基本信息

批准号：
20J00520
负责人：
朝光世煌
金额：
$ 3.24万
依托单位：
Institute of Physical and Chemical Research (2022)Kumamoto University (2020-2021)
依托单位国家：
日本
项目类别：
Grant-in-Aid for JSPS Fellows
财政年份：
2020
资助国家：
日本
起止时间：
2020-04-24 至 2023-03-31
项目状态：
已结题

项目摘要

筋強直性ジストロフィー1型（Myotonic Dystrophy type 1、以下DM1）は、難病指定された遺伝子疾患であり、進行性の筋強直・筋委縮・筋力低下を引き起こす。一方でDM1は全身性疾患として知られ、深刻な中枢神経変性・耐糖能異常（糖尿病）などの病態を示し、これらの合併症が患者のQOLの低下・生存率低下を促進させる。本研究課題では、DM1の特徴である多臓器不全による全身症状のうち、中枢神経疾患に着目した病態分子基盤の解明と、疾患ゲノム領域 (CTGリピート配列) に特異的に結合する新規合成分子 (以下、PIP薬剤) の症状改善効果について患者由来神経細胞および疾患モデルマウスを用いて検討する。本年度は、昨年度に引き続きDM1疾患モデルマウスを用いた解析を行った。具体的には通常リピート (CUG10リピート)と患者リピート (CUG300リピート)を発現できるアデノ随伴ウイルスを海馬CA1領域に感染させたマウスを用意し、PIP薬剤を脳内投与した際の薬理効果を解析した。適切な量のPIP薬剤の投与により、海馬CA1領域におけるCUG300リピートの発現減少が観測され、CUG300リピートの発現により誘導される神経細胞死を有意に改善できることが分かった。さらに電気生理・行動試験解析の結果、CUG300リピートの発現で再現された疾患様神経機能異常・行動異常が部分的に回復することを確認できた。これらの結果は、異常伸長したCTGリピートゲノム部位に特異的かつ直接作用することで異常CUG RNAの発現を減少させる薬理機構が、DM1を初めとする多くのリピート伸長病の治療薬開発に有用であることを示している。

肌发育症1型（DM1）是一种遗传疾病，被指定为一种无法治愈的疾病，导致进行性肌肌张力，肌肉收缩和肌肉无力。另一方面，DM1被称为全身性疾病，表现出严重的疾病，例如中枢神经系统变性和葡萄糖耐受性（糖尿病），这些并发症会促进患者QOL的下降和存活率降低。该研究主题将调查针对中枢神经系统疾病的病理分子基础，在由多器官衰竭引起的全身症状中，这是DM1的特征，以及新型合成分子（以下称为PIP药物）的效果，这些症状是使用患者基因组基因组序列（CTG重复序列）使用患者疾病和疾病模型的模型。今年，我们在去年之后使用DM1疾病模型小鼠进行了分析。具体而言，制备了感染腺相关病毒的小鼠，可以制备正常重复序列（CUG10重复）和患者重复（CUG300重复序列）到海马CA1区域中，并在大脑中施用时PIP药物的药理作用。适当量的PIP剂的给药显示海马CA1区域中CUG300重复的表达降低，发现通过CUG300重复表达引起的神经元死亡可以显着改善。此外，对电生理学和行为测试的分析证实，疾病样的神经功能和行为异常被CUG300重复的表达重复部分回收。这些结果表明，通过专门起作用和直接在异常伸长的CTG重复基因组位点作用，可降低异常CUG RNA表达的药理机制可用于开发包括DM1在内的许多重复伸长疾病。