筋強直性ジストロフィーの病態解明と症状改善薬の開発

强直性肌营养不良病理学的阐明和症状改善药物的开发

• 批准号: 20J00520
• 负责人: 朝光 世煌
• 金额: $ 3.24万
• 依托单位: Institute of Physical and Chemical Research (2022)Kumamoto University (2020-2021)
• 依托单位国家: 日本
• 项目类别: Grant-in-Aid for JSPS Fellows
• 财政年份: 2020
• 资助国家: 日本
• 起止时间: 2020-04-24 至 2023-03-31
• 项目状态: 已结题
• 来源: https://kaken.nii.ac.jp/en/grant/KAKENHI-PROJECT-20J00520/
• 关键词: 神経科学; 筋強直性ジストロフィー1型; トリプレットリピート病; ポリアミド薬剤; トリプレットリピート配列; 患者由来神経細胞; 中枢神経系; PIP薬剤; CTGリピートDNA標的型薬剤; DM1疾患由来神経細胞; 疾患モデルマウス

筋強直性ジストロフィー1型（Myotonic Dystrophy type 1、以下DM1）は、難病指定された遺伝子疾患であり、進行性の筋強直・筋委縮・筋力低下を引き起こす。一方でDM1は全身性疾患として知られ、深刻な中枢神経変性・耐糖能異常（糖尿病）などの病態を示し、これらの合併症が患者のQOLの低下・生存率低下を促進させる。本研究課題では、DM1の特徴である多臓器不全による全身症状のうち、中枢神経疾患に着目した病態分子基盤の解明と、疾患ゲノム領域 (CTGリピート配列) に特異的に結合する新規合成分子 (以下、PIP薬剤) の症状改善効果について患者由来神経細胞および疾患モデルマウスを用いて検討する。本年度は、昨年度に引き続きDM1疾患モデルマウスを用いた解析を行った。具体的には通常リピート (CUG10リピート)と患者リピート (CUG300リピート)を発現できるアデノ随伴ウイルスを海馬CA1領域に感染させたマウスを用意し、PIP薬剤を脳内投与した際の薬理効果を解析した。適切な量のPIP薬剤の投与により、海馬CA1領域におけるCUG300リピートの発現減少が観測され、CUG300リピートの発現により誘導される神経細胞死を有意に改善できることが分かった。さらに電気生理・行動試験解析の結果、CUG300リピートの発現で再現された疾患様神経機能異常・行動異常が部分的に回復することを確認できた。これらの結果は、異常伸長したCTGリピートゲノム部位に特異的かつ直接作用することで異常CUG RNAの発現を減少させる薬理機構が、DM1を初めとする多くのリピート伸長病の治療薬開発に有用であることを示している。

Myotonic Dystrophy type 1 (hereinafter referred to as DM1) ジストロフィ, difficult-to-treat designated された legacy 伝 disorder であ, progressive myotonic myotonic, myotonic atrophy, and myotonic hypomuscular dystrophy を lead to す す. Party で DM1 は systemic disorders と し て know ら れ, profound な central 経 god - resistance, good can sugar abnormal (diabetes) な ど の pathological を し, こ れ ら の complications が の QOL in patients with の, low survival rate, low を promote さ せ る. This research topic で は, DM1 の, 徴 で あ る viscera more insufficiency に よ る systemic symptom の う ち, central god に 経 disease with mesh し た pathological molecular base plate の interpret と, sickness, ゲ ノ ム areas (CTG リ ピ ー ト match column) に specific に combining す る new rules on synthetic molecules (hereinafter, PIP 薬 tonic) The effect of symptom improvement in patients with に に に て て て is used to treat する in patients with <s:1> neurological cell および disorders モデ <s:1> ウスを ウスを ウスを ウスを. This year に, and last year に. For the disease of モデ 続 モデ DM1, use た た to analyze を lines った. Specific に は usually リ ピ ー ト (CUG10 リ ピ ー ト) in patients with と リ ピ ー ト (CUG300 リ ピ ー ト) を 発 now で き る ア デ ノ with accompanying ウ イ ル ス を hippocampal CA1 area に infection さ せ た マ ウ ス を intention し, PIP 薬 tonic を 脳 cast with し た interstate の 薬 Richard unseen fruit を parsing し た. Cast with appropriate amount of な の PIP 薬 tonic の に よ り, hippocampal CA1 field に お け る CUG300 リ ピ ー ト の 発 now reduce が 観 measuring さ れ, CUG300 リ ピ ー ト の 発 now に よ り induced さ れ る を 経 cell death god deliberately に improve で き る こ と が points か っ た. さ ら に electric 気 physiological action analytical の test results, CUG300 リ ピ ー ト の 発 now で reappearance さ れ た disorders others god 経 parafunction, abnormal action part が に reply す る こ と を confirm で き た. は こ れ ら の results, abnormal elongation し た CTG リ ピ ー ト ゲ ノ ム parts に specific か つ direct action す る こ と で abnormal CUG RNA の 発 を now reduce さ せ る 薬 institutions が, DM1 を early め と す る more く の リ ピ ー ト elongation 薬 の treatment open 発 に useful で あ る こ と を shown し て い る.

项目成果

プリオノイドを促進するRNAの形「G4」-新たな神経変性治療ターゲットの発見-

G4，一种促进prionoids的RNA -发现新的神经变性治疗靶点-

Development of Selective DNA-Interacting Ligands

选择性 DNA 相互作用配体的开发

• 发表时间: 2020
• 作者: Nahar Lutfun;Aycan Murat;Hanamata Shigeru;Baslam Marouane;Mitsui Toshiaki;Sefan Asamitsu
• 通讯作者: Sefan Asamitsu

University of Oxford(英国)

牛津大学（英国）

神経細胞におけるグアニン四重鎖RNA構造の相分離現象に与える影響

鸟嘌呤四链体RNA结构对神经元相分离现象的影响

• 发表时间: 2022
• 作者: 朝光 世煌;川嵜 萌;廣瀬 優希;矢吹 悌;柏﨑 玄伍;Anandhakumar Chandran;板東 俊和;杉山 弘;塩田 倫史
• 通讯作者: 塩田 倫史

Quadruplex Nucleic Acids As Targets For Medicinal Chemistry- Chapter Three - Telomeric quadruplexes as therapeutic targets

作为药物化学靶点的四链体核酸-第三章-作为治疗靶点的端粒四链体

• 发表时间: 2020
• 作者: Sefan Asamitsu;Norifumi Shioda;Hiroshi Sugiyama
• 通讯作者: Hiroshi Sugiyama