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Detection of particular structures using cyclic polyamides that selectively recognize G-quadruplex DNA and elucidation of their functions

使用选择性识别 G-四链体 DNA 的环状聚酰胺检测特定结构并阐明其功能

基本信息

批准号：
17J01932
负责人：
朝光世煌
金额：
$ 1.09万
依托单位：
Kyoto University
依托单位国家：
日本
项目类别：
Grant-in-Aid for JSPS Fellows
财政年份：
2017
资助国家：
日本
起止时间：
2017-04-26 至 2019-03-31
项目状态：
已结题

项目摘要

申請者は前年度までの研究テーマにおいて、グアニン四重鎖（G4）構造に特異的に結合するリガンド分子、環状イミダゾールリシンポリアミド（cIKP）と、ゲノム上の指定したG4構造のみを選択的にするようデザインした、二本鎖DNA結合分子付与型cIKPの開発を行い、一定の成果を報告した。今年度おける研究課題では、このcIKPの誘導体を設計・合成し、さらなる機能改善・機能開拓を目指した。インビトロ転写系におけるスクリーニングにより、cIKPのすべてのイミダゾールをピロールに置換した環状ピロール・リシンポリアミド（cPKP）が、高い遺伝子発現抑制効果と遺伝子選択性を示したことから、この化合物に対して詳細な検討を行った。その結果、種々の無細胞系のアッセイにより、cPKPのDNAに対する特殊な結合特性を導いた。この結果を踏まえて、cPKPがサイトメガウィルス（CMV）に対して選択的遺伝子転写抑制効果が期待できると考えて、抗ウイルス薬としての可能性を検討した。その結果、cPKPはCMVのコアプロモーター活性を選択的に減弱させることを見出した。さらにRNA-Seqによる網羅的遺伝子発現解析を実施し、高濃度（10 uM）においてもほとんどヒト遺伝子の発現プロファイルを変化させないことを確認した。これらの研究成果は、cPKPがヒトに対する副作用を抑えた抗ウイルス薬として発展する可能性を有する点で意義深い。申請者はこれらの研究成果を、XXIII INTERNATIONAL ROUNDTABLE ON NUCLEOSIDES, NUCLEOTIDES AND NUCLEIC ACIDSと日本化学第99春季年会で発表し、関連する論文を3報発表している。

In the previous year, the applicant conducted a study on the combination of trainee trainees (G4), the combination of trapezoids (G4), the environmental traps (cIKP), the designated candidates of the G4 franchise in the previous year, the trainees of ordinary universities and DNA operators combined with the model cIKP, and reports on certain results. This year, the project of this year's research project, the design and synthesis of cIKP equipment, the improvement of machine power and the development of mechanical energy. The main reason for this is that the environmental conditions are affected in the presence of environmental pollution (cPKP). The results show that the compounds are sensitive to the environmental conditions (cPKP), and the compounds are sensitive. The results of the test, the combination of the special characteristics of the two kinds of cell lines, the combination of cPKP and DNA genes, and the combination of the special characteristics of the two cell lines were analyzed. The results show that the child writing suppression selected by cPKP