筋強直性ジストロフィーの病態解明と症状改善薬の開発

点击翻译按钮获取中文摘要

本年度は、筋強直性ジストロフィー1型（以下、DM1）の患者由来線維芽細胞と、CTG700リピートを組み込んだプラスミドを一過性に発現させたマウス神経芽細胞種Neuro-2a細胞株を用いて、申請者が開発した疾患ゲノム標的型PIP薬剤（以下、PIP薬剤）の薬理効果を検討した。まずNeuro-2a細胞株を用いた実験で、DM1の責任遺伝子上の異常伸長CTGリピートに高い選択性を有するPIP薬剤を投与した際の当該遺伝子の発現抑制効果をRT-qPCR法により評価した。その結果、通常リピートを持つプラスミドをトランスフェクションした細胞と比較して、疾患リピートを持つプラスミドの細胞における濃度依存的かつ選択的な遺伝子発現減少効果を見出すことに成功した。次に患者由来線維芽細胞を用いて、PIP薬剤投与によるリピートRNA由来核内封入体の抑制効果をFluorescent In Situ Hybridaization法により検討した。先の細胞実験によって選定した細胞毒性を呈さない濃度のPIP薬剤を投与した結果、有意な核内封入体抑制効果が観測された。DM1などの希少性疾患は、患者総数が少なく製薬会社では取り扱いにくいという背景があり、治療薬の開発が遅れているのが現状である。本研究課題の成果は、DM1の疾患ゲノム・病態分子に直接作用するPIP分子がDM1の根本治療薬として発展する可能性を見出した点で、今後の学術研究を超えた波及効果が期待される。