がん微小環境下における細胞傷害性T細胞のがん細胞殺傷能規定因子の解明

阐明癌症微环境中决定细胞毒性T细胞杀伤癌细胞能力的因素

• 批准号: 20J01623
• 负责人: 小西 義延
• 金额: $ 3.33万
• 依托单位: 株式会社関西メディカルネット(関西電力医学研究所)
• 依托单位国家: 日本
• 项目类别: Grant-in-Aid for JSPS Fellows
• 财政年份: 2020
• 资助国家: 日本
• 起止时间: 2020-04-24 至 2023-03-31
• 项目状态: 已结题
• 来源: https://kaken.nii.ac.jp/en/grant/KAKENHI-PROJECT-20J01623/
• 关键词: 多発性骨髄腫; 腫瘍微小環境; 前がん病態; PGE2; TXA2; VEGF; カルシウム; 生体イメージング

2021年4月より研究環境を米国へ移して以降は、血液悪性腫瘍の一つ、多発性骨髄腫の病期進展における腫瘍微小環境の果たす役割に着目し研究を展開している。多発性骨髄腫は原則として前がん病態である意義不明の単クローン性免疫グロブリン血症(MGUS)及びくすぶり型骨髄腫(SMM)から進展する。多発性骨髄腫で認められる染色体異常や遺伝子異常は、前がん状態であるMGUSやSMM段階の骨髄腫細胞においても既に認められることが知られている。しかし、興味深いことに、多くの患者はMGUSおよびSMMから多発性骨髄腫へと病期が進行することなく経過する。従って、腫瘍細胞側のみでなく、腫瘍微小環境側の因子が多発性骨髄腫病期進展の重要な因子となっていることが想定される。MGUS及びSMMの患者骨髄において、健常人骨髄と比較して免疫細胞の機能や細胞ごとの比率に変化が認められることは以前より報告されていた。これを踏まえ、SARS-CoV-2ワクチン接種に対する免疫応答を、抗体価を測定することで評価し、この骨髄微小環境で認められる免疫異常が実際に患者の免疫応答不全に繋がることを明らかにした。またシングルセルRNAシーケンスおよびプロテオミクス解析を用いて細胞免疫応答も含めた免疫応答解析を展開し、前がん状態患者において、長期免疫応答の維持機構に破綻が生じていることを見出した。具体的には、ワクチン接種初期の抗体価は健常人と同等であるにも関わらず、4ヶ月を過ぎた頃より健常人と比較して抗体価の低下が認められた。またT細胞免疫応答についても、ワクチン接種初期には健常人と同様に、抗原に応答するT細胞受容体を有するT細胞クローンの増多が確認された。４ヶ月を過ぎる時期というのは、別途報告されたMGUS/SMM患者におけるブレークスルー感染が健常人と比較して有意に上昇する時期と合致する。今後は、この臨床上重要な転機につながる長期免疫応答維持機構の破綻メカニズムについて解析を加えていく。

In April 2021 よ り research environment を U.S. move へ し て in は, blood 悪 sex is swollen sores の 発 more than a つ, bone marrow and swollen の illness progress に お け る swollen sores tiny environment の fruit た す "を に cut the mesh し research on し て い る. More 発 bone marrow swollen は principle と し て before が ん pathological で あ る unknown の 単 ク ロ ー ン immunity グ ロ ブ リ ン disease (MGUS) and び く す ぶ り type bone marrow is swollen (SMM) か ら progress す る. More 発 bone marrow swollen で recognize め ら れ る chromosome abnormality や heritage 伝 abnormal は, former が ん state で あ る MGUS や SMM section order の bone marrow and swollen cells に お い て も に recognize both め ら れ る こ と が know ら れ て い る. し か し, deep interest い こ と に, multiple く の patients は MGUS お よ び SMM か ら 発 more bone marrow swollen へ と stage disease が were す る こ と な く 経 too す る. 従 っ て, swollen sores cells の み で な く, swollen sores tiny environment の factor が 発 more bone marrow swollen stage disease progress の important factor な と な っ て い る こ と が scenarios さ れ る. MGUS and び SMM の patients with bone marrow に お い て, healthy human bone marrow と compare し て immune cells の function や ご と の ratio に variations change が recognize め ら れ る こ と は before よ り report さ れ て い た. Tread こ れ を ま え, SARS - CoV - 2 ワ ク チ ン vaccination に す seaborne る immune 応 answer を, antibody 価 を determination す る こ と で review 価 し, こ の bone marrow tiny environmental で め ら れ る dysimmunity が be interstate に の immune 応 could not answer all に 繋 が る こ と を Ming ら か に し た. ま た シ ン グ ル セ ル RNA シ ー ケ ン ス お よ び プ ロ テ オ ミ ク ス parsing を with い て cellular immune 応 contains a も め た immune 応 a parsing を し and former が ん patients に お い て, long-term immune 応 born a flaw の maintain institutions に が じ て い る こ と を shows し た. Specific に は, ワ ク チ ン の early vaccination antibody 価 は healthy normal と equal で あ る に も masato わ ら ず, 4 ヶ month を ぎ た recollected よ り healthy normal と compare し て antibody 価 の low が recognize め ら れ た. ま た T cell immune 応 answer に つ い て も, ワ ク チ ン vaccinated early に は with others in the healthy normal と に, antigen に 応 answer す る T cells with let body を have す る t-cell ク ロ ー ン の raised many が confirm さ れ た. 4 ヶ month ever を ぎ る period と い う の は, don't stay report さ れ た MGUS/SMM patients に お け る ブ レ ー ク ス ル ー infection が healthy normal と more し て intentionally に rise す と る period close to す る. Future は, こ の clinically important な planning machine に つ な が る long-term immune 応 answer keep agency の flaw メ カ ニ ズ ム に つ い て parsing を plus え て い く.

项目成果

CAGE-Seq Reveals that HIV-1 Latent Infection Does Not Trigger Unique Cellular Responses in a Jurkat T Cell Model

CAGE-Seq 揭示 HIV-1 潜伏感染不会在 Jurkat T 细胞模型中引发独特的细胞反应

• DOI: 10.1128/jvi.02394-20
• 发表时间: 2021
• 期刊: Journal of Virology
• 影响因子: 5.4
• 作者: Matsui Hiroyuki;Shirakawa Kotaro;Konishi Yoshinobu;Hirabayashi Shigeki;Sarca Anamaria Daniela;Fukuda Hirofumi;Nomura Ryosuke;Stanford Emani;Horisawa Yoshihito;Kazuma Yasuhiro;Matsumoto Tadahiko;Yamazaki Hiroyuki;Murakawa Yasuhiro;Battivelli Emilie;Verdin
• 通讯作者: Verdin

The IMPACT Study: Single-cell transcriptomic analysis of SARS-CoV2 vaccine response in patients with precursor plasma cell malignancies

IMPACT 研究：前体浆细胞恶性肿瘤患者 SARS-CoV2 疫苗反应的单细胞转录组分析

• 发表时间: 2021
• 作者: Aranha P.M*;Wu T*;Konishi Y*;Sklaventis-Pistofidis R*;Yue H;Nowak R;Perry J;Horowitz E;Justis A;Lightbody E;Heilpern-Mallory D;Rahmat M;Varmeh S;Timonian M;Agius M;Su N;Hamilton M;Auclair D;Marinac C;Fischer E;Getz G;Ghobrial IM.
• 通讯作者: Ghobrial IM.

Gq-protein-coupled receptor signaling in tumor cells promotes cancer immune evasion

肿瘤细胞中的 Gq 蛋白偶联受体信号传导促进癌症免疫逃避

• 发表时间: 2020
• 作者: Kenta Terai;Yoshinobu Konishi;Hiroshi Ichise;Tetsuya Watabe;Yukari Sando;Takefumi Kondo;Choji Oki;Shinya Tsukiji;Yoko Hamazaki;Yasuhiro Murakawa;Akifumi Takaori-Kondo and Michiyuki Matsuda
• 通讯作者: Akifumi Takaori-Kondo and Michiyuki Matsuda

Intravital imaging identifies VEGF-TXA2 axis as a critical promoter of PGE2 secretion from tumor cells and immune evasion.

活体成像发现 VEGF-TXA2 轴是肿瘤细胞分泌 PGE2 和免疫逃避的关键促进剂。

• 发表时间: 2021
• 作者: Konishi Y;Ichise H;Watabe T;Oki C;Tsukiji S;Hamazaki Y;Murakawa Y;Takaori-Kondo A;Terai K;and Matsuda M.
• 通讯作者: and Matsuda M.

Host cell-derived TXA2-mediated Gq signaling in tumor cells promotes tumor immune evasion.

肿瘤细胞中宿主细胞衍生的 TXA2 介导的 Gq 信号传导促进肿瘤免疫逃避。

• 发表时间: 2020
• 作者: Terai K;Konishi Y;Ichise H;Watabe T;Sando Y;Kondo T;Oki C;Tsukiji S;Hamazaki Y;Murakawa Y;Takaori-Kondo A;and Matsuda M.
• 通讯作者: and Matsuda M.