医薬品のプロセス開発を指向したリチウムビナフトラート触媒による新規不斉反応の開発

使用联萘酸锂催化剂开发新的不对称反应，旨在制药工艺开发

• 批准号: 20J11188
• 负责人: 浅野 聡文
• 金额: $ 1.22万
• 依托单位: Kumamoto University
• 依托单位国家: 日本
• 项目类别: Grant-in-Aid for JSPS Fellows
• 财政年份: 2020
• 资助国家: 日本
• 起止时间: 2020-04-24 至 2022-03-31
• 项目状态: 已结题
• 来源: https://kaken.nii.ac.jp/en/grant/KAKENHI-PROJECT-20J11188/
• 关键词: 有機化学; 触媒化学; 不斉反応; 不斉合成; リチウムビナフトラート; 1,2-付加反応; 連続反応

有機リチウム試薬は、炭素－炭素結合生成における有用な求核剤として古くから利用されてきた重要な反応剤の一つである。しかしながら、その高い反応性は、精密な立体制御が必要な不斉合成での利用には不向きとされてきた。一方近年の機器分析技術や計算機科学の著しい発達により、有機リチウム試薬の溶液中での様々な会合に関する知見が明らかとなってきた。このような背景の下、本研究課題では、古典的な有機リチウム試薬に、現代の機器分析科学・計算機科学を組み合わせ、リチウムビナフトラート触媒により有機リチウム試薬の反応性を精密に制御し、困難とされてきた触媒的不斉反応および連続反応の実現を目指した。二年目にあたる令和3年度は、キラルなリチウムビナフトラートを用いたフェニルリチウムのアセトナフトンへの不斉1,2-付加反応において、様々なビナフトール誘導体を合成し、これを配位子として1,2付加反応へと適用した。その結果、量論反応ではあるものの最高で74％のエナンチオ選択性を得ることに成功した。さらに、溶媒や添加剤、反応操作に関する網羅的な条件検討および反応時間ごとのエナンチオ選択性の継時変化の追跡を行うことで、準触媒量のリチウムビナフトラートを用いた場合においても30%のエナンチオ選択性を獲得することに成功した。本結果は、有機リチウム試薬の触媒的不斉1,2-付加反応の開発の端緒となる結果であり、不斉合成におけるリチウム求核剤の新たな活用法を切り拓くものであると考える。さらに、アルドール－Tishchenko反応の開発では、実験化学的な検討に加えて、計算機科学によって遷移状態のエネルギーを算出することで、本反応の推定立体反応経路を提示することに成功した。加えて、五連続の不斉中心の一挙構築を可能とする二重アルドール－Tishchenko反応を見出し、反応機構解析による新規反応探索への展開にも成功した。

Try organic リ チ ウ ム 薬 は, carbon - carbon combine に お け る な useful one of the core と し て ancient く か ら using さ れ て き た important な anti 応 tonic の a つ で あ る. し か し な が ら, そ の high い anti 応 sex は system, precision な royal が な necessary not 斉 synthetic で の using に は to き と さ れ て き た. A computer science の や の machine analysis technology in recent years the し い 発 da に よ り, organic リ チ ウ ム try 薬 の solution で の others 々 meet な に masato す る knowledge が Ming ら か と な っ て き た. の こ の よ う な background, this research topic で は, classical な organic リ チ ウ ム try 薬 に machines, modern の analysis science, computer science group を み わ せ, リ チ ウ ム ビ ナ フ ト ラ ー ト catalyst に よ り organic リ チ ウ ム try 薬 の anti 応 sex を precision に suppression し, difficult と さ れ て き た catalyst rather than a 斉 応 お よ び even 続 anti 応 の be presently を refers し た . Two years mesh に あ た る and 3 year は, キ ラ ル な リ チ ウ ム ビ ナ フ ト ラ ー ト を with い た フ ェ ニ ル リ チ ウ ム の ア セ ト ナ フ ト ン へ の 斉 not 1, 2 - plus the 応 に お い て, others 々 な ビ ナ フ ト ー ル inductor を synthetic し, こ れ を ligand と し て 1, 2 plus the 応 へ と applicable し た. そ の results, quantity theory anti 応 で は あ る も の の で 74% の エ ナ ン チ オ sentaku を it る こ と に successful し た. さ ら に, solvent や add tonic, anti 応 operating に masato す る snare 検 な conditions for お よ び 応 time ご と の エ ナ ン チ オ sentaku sex の 継 variations change when の tracing line を う こ と で, amount of catalyst の リ チ ウ ム ビ ナ フ ト ラ ー ト を with い た occasions に お い て も 30% の エ ナ ン チ オ sentaku を acquired す る こ と に successful し た. Try this result は, organic リ チ ウ ム 薬 の catalyst not 斉 1, 2 - plus anti 応 の open 発 の clue と な る results で あ り, not 斉 synthetic に お け る リ チ ウ ム nuclear tonic の new た な use cut method を り billiton く も の で あ る と exam え る. さ ら に, ア ル ド ー ル - Tishchenko anti 応 の open 発 で は, be 験 chemical な に 検 please add え て, computer science に よ っ て migration state の エ ネ ル ギ ー を calculate す る こ と で, this reverse 応 の presumption of three-dimensional inverse 応 経 road を prompt す る こ と に successful し た. Add え て, five even 続 の 斉 center の 挙 build を may not と す る double ア ル ド ー ル - Tishchenko anti 応 を see し, parsing 応 authorities に よ る new rules against 応 explore へ の expand に も successful し た.

项目成果

不斉アルドール／Tishchenko反応による含フッ素三連続不斉中心構築法の開発とその反応機構解析

手性羟醛/Tishchenko反应构建含氟三连续手性中心的方法开发及反应机理分析

• 发表时间: 2020
• 作者: 浅野聡文;小谷俊介;中島誠
• 通讯作者: 中島誠

Asymmetric Aldol-Tishchenko Reaction of α-Fluoroketones Catalyzed by Lithium Binaphtholate and Its Mechanistic Study

联萘锂催化α-氟酮不对称Aldol-Tishchenko反应及其机理研究

• 发表时间: 2021
• 作者: 浅野 聡文;小谷 俊介;杉浦正晴;中島 誠
• 通讯作者: 中島 誠

キラルなリチウムビナフトラート触媒によるアルドールTishchenko反応の開発と反応機構解析

手性联萘酸锂催化剂Aldol Tishchenko反应的进展及反应机理分析

• 发表时间: 2020
• 作者: 浅野聡文;小谷俊介;中島誠
• 通讯作者: 中島誠

キラルなリチウムビナフトラートを触媒とする不斉アルドール-Tishchenko反応の反応機構解析

手性联萘酸锂催化不对称羟醛-Tishchenko反应机理分析

• 发表时间: 2022
• 作者: Asano;T.; Kotani;S.; Nakajima;M.;原田 夏帆・浅野 聡文・小谷 俊介・中島 誠;浅野 聡文・小谷 俊介・杉浦 正晴・中島 誠
• 通讯作者: 浅野 聡文・小谷 俊介・杉浦 正晴・中島 誠

リチウムビナフトラート触媒によるアクリルアミドへの不斉 Michael 付加反応

联萘酸锂催化丙烯酰胺不对称迈克尔加成反应

• 发表时间: 2021
• 作者: Asano;T.; Kotani;S.; Nakajima;M.;原田 夏帆・浅野 聡文・小谷 俊介・中島 誠;浅野 聡文・小谷 俊介・杉浦 正晴・中島 誠;桑島 瑞貴・甲斐 大貴・吉原 勇作・小谷 俊介・中島 誠;甲斐大貴・小谷俊介・中島誠;漆原悠人・松浦ゆうか・浅野聡文・小谷俊介・中島誠
• 通讯作者: 漆原悠人・松浦ゆうか・浅野聡文・小谷俊介・中島誠