医薬品のプロセス開発を指向したリチウムビナフトラート触媒による新規不斉反応の開発

使用联萘酸锂催化剂开发新的不对称反应，旨在制药工艺开发

基本信息

批准号：
20J11188
负责人：
浅野聡文
金额：
$ 1.22万
依托单位：
Kumamoto University
依托单位国家：
日本
项目类别：
Grant-in-Aid for JSPS Fellows
财政年份：
2020
资助国家：
日本
起止时间：
2020-04-24 至 2022-03-31
项目状态：
已结题

项目摘要

有機リチウム試薬は、炭素－炭素結合生成における有用な求核剤として古くから利用されてきた重要な反応剤の一つである。しかしながら、その高い反応性は、精密な立体制御が必要な不斉合成での利用には不向きとされてきた。一方近年の機器分析技術や計算機科学の著しい発達により、有機リチウム試薬の溶液中での様々な会合に関する知見が明らかとなってきた。このような背景の下、本研究課題では、古典的な有機リチウム試薬に、現代の機器分析科学・計算機科学を組み合わせ、リチウムビナフトラート触媒により有機リチウム試薬の反応性を精密に制御し、困難とされてきた触媒的不斉反応および連続反応の実現を目指した。二年目にあたる令和3年度は、キラルなリチウムビナフトラートを用いたフェニルリチウムのアセトナフトンへの不斉1,2-付加反応において、様々なビナフトール誘導体を合成し、これを配位子として1,2付加反応へと適用した。その結果、量論反応ではあるものの最高で74％のエナンチオ選択性を得ることに成功した。さらに、溶媒や添加剤、反応操作に関する網羅的な条件検討および反応時間ごとのエナンチオ選択性の継時変化の追跡を行うことで、準触媒量のリチウムビナフトラートを用いた場合においても30%のエナンチオ選択性を獲得することに成功した。本結果は、有機リチウム試薬の触媒的不斉1,2-付加反応の開発の端緒となる結果であり、不斉合成におけるリチウム求核剤の新たな活用法を切り拓くものであると考える。さらに、アルドール－Tishchenko反応の開発では、実験化学的な検討に加えて、計算機科学によって遷移状態のエネルギーを算出することで、本反応の推定立体反応経路を提示することに成功した。加えて、五連続の不斉中心の一挙構築を可能とする二重アルドール－Tishchenko反応を見出し、反応機構解析による新規反応探索への展開にも成功した。

有机石试剂是长期以来用作碳碳键形成中有用的亲核试剂的重要反应物之一。但是，其高反应性不适合用于不对称合成，这需要精确的立体控制。同时，工具分析技术和计算机科学方面的最新发展已经明确表明，有关器官锂试剂溶液中各种关联的知识。在这种背景下，该研究主题将经典的细胞矿试剂与现代工具分析和计算机科学相结合，旨在精确地使用锂二磷酸催化剂来控制有机矿试剂的反应性，从而实现催化性不对称反应和连续的反应，这被认为是困难的。在一年的第二年，即2021年，使用手性锂双thaphthrats合成了苯丙烷对乙酰屈锂的不对称1,2添加反应，并用作配体将它们应用于1,2添加反应。结果，尽管这是一种化学的反应，但最多可以成功实现74％的对映选择性。此外，通过全面检查有关溶剂，添加剂和反应操作的条件，以及在每个反应时间跟踪对映选择性的继任变化，即使使用半催化量的lithium binaphtrat，我们也成功地实现了30％的对映选择性。该结果标志着有机锂试剂的催化不对称1,2添加反应的开发的开始，被认为可以打开在不对称合成中利用核碱的新方法。此外，除了实验化学研究外，在藻类 - tishchenko反应的发展中，我们通过使用计算机科学来计算过渡状态的能量，成功地介绍了该反应的假定立体反应途径。此外，我们发现了一种双藻曲疗反应，该反应允许立即构建五个连续的不对称中心，并使用反应机理分析成功地将其开发为新的反应搜索。