構造活性相関研究を超高速化する天然物創薬手法の開発と抗薬剤耐性菌薬リードの創製

开发天然产物药物发现方法，加速构效关系研究和抗耐药细菌药物先导化合物的创建

• 批准号: 20J12016
• 负责人: 山本 一貴
• 金额: $ 1.34万
• 依托单位: Hokkaido University
• 依托单位国家: 日本
• 项目类别: Grant-in-Aid for JSPS Fellows
• 财政年份: 2020
• 资助国家: 日本
• 起止时间: 2020-04-24 至 2022-03-31
• 项目状态: 已结题
• 来源: https://kaken.nii.ac.jp/en/grant/KAKENHI-PROJECT-20J12016/
• 关键词: 新規抗菌薬リード; 薬剤耐性菌; ライブラリー; 抗菌薬リード; 天然物; 化合物ライブラリー

本研究課題では、天然物を基盤とした新規抗菌薬リードを開発するため、誘導体合成を簡便化する手法の開発に取り組んだ。具体的には天然物を2つのフラグメントに分割し、アッセイプレート上で連結することで、迅速に誘導体ライブラリーを構築する方法を開発する。フラグメントの連結反応として、副生成物が生物活性評価に影響を与えない水のみであり、反応が定量的に進行するヒドラゾン形成反応を利用することとした。昨年度は、細菌細胞壁のペプチドグリカン生合成酵素の一つであるMraYを阻害するツニカマイシンおよびムライマイシンを基にライブラリーを構築し、複数のヒットを得て、さらにリンカー部分を安定化した誘導体の合成も行った。本年度は、昨年度実施したムライマシンおよびツニカマイシンの誘導体ライブラリーから得られた安定誘導体に関して、ムライマイシン型のリンカー部分の最適化を行った。すなわち、ヒドラゾン結合とそれを模した単純なり結合が最良のリンカーとは限らないため、フラグメントとコアをつなぐリンカーの原子数や結合位置が異なる誘導体を複数合成し、MraY阻害活性および抗菌活性を評価した。その結果、リンカーの構造に依って、活性に多少の差異が見られたものの、いずれも元の活性と遜色なかったことから、リンカー部は活性に大きく影響しないことがわかった。さらにこれら誘導体は現在問題となっているMRSAやVREにも効果を示した。加えて、これらのうち、マウス感染モデルで効果を示す誘導体を見出し、新規抗菌薬リード候補として有望な化合物を得ることができた。

In this study, the subject of this study, the new anti-bacterial drugs of natural materials, and the methods of chemical synthesis of antibacterials and antibacterials were used in this study. The specific natural products are not required to be divided, the link between the natural products and the natural products, and the method for the rapid development of the natural products are discussed. The results show that the bioactivity of the by-products is different from that of the water, and the quantitative analysis results show that the bioactivity of the by-products is different from that of the bioactive products. Last year, the cell wall of the fungus, the cell wall, the cell wall, the In this year and last year, there are some problems in this year and last year, such as this year and last year. The number of atoms, the inhibitory activity of MraY, the antibacterial activity, the number of atoms, the inhibition activity, the antibacterial activity, the number of atoms, the inhibition activity, the antibacterial activity. The results, the results, the results and the results. The problem is not available now. The MRSA VRE will be displayed. It is expected that compounds can be obtained by adding drugs, drugs, and infections. The results show that the body is not visible, and that the new antimicrobial agents are expected.