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構造活性相関研究を超高速化する天然物創薬手法の開発と抗薬剤耐性菌薬リードの創製

开发天然产物药物发现方法，加速构效关系研究和抗耐药细菌药物先导化合物的创建

基本信息

批准号：
20J12016
负责人：
山本一貴
金额：
$ 1.34万
依托单位：
Hokkaido University
依托单位国家：
日本
项目类别：
Grant-in-Aid for JSPS Fellows
财政年份：
2020
资助国家：
日本
起止时间：
2020-04-24 至 2022-03-31
项目状态：
已结题

项目摘要

本研究課題では、天然物を基盤とした新規抗菌薬リードを開発するため、誘導体合成を簡便化する手法の開発に取り組んだ。具体的には天然物を2つのフラグメントに分割し、アッセイプレート上で連結することで、迅速に誘導体ライブラリーを構築する方法を開発する。フラグメントの連結反応として、副生成物が生物活性評価に影響を与えない水のみであり、反応が定量的に進行するヒドラゾン形成反応を利用することとした。昨年度は、細菌細胞壁のペプチドグリカン生合成酵素の一つであるMraYを阻害するツニカマイシンおよびムライマイシンを基にライブラリーを構築し、複数のヒットを得て、さらにリンカー部分を安定化した誘導体の合成も行った。本年度は、昨年度実施したムライマシンおよびツニカマイシンの誘導体ライブラリーから得られた安定誘導体に関して、ムライマイシン型のリンカー部分の最適化を行った。すなわち、ヒドラゾン結合とそれを模した単純なり結合が最良のリンカーとは限らないため、フラグメントとコアをつなぐリンカーの原子数や結合位置が異なる誘導体を複数合成し、MraY阻害活性および抗菌活性を評価した。その結果、リンカーの構造に依って、活性に多少の差異が見られたものの、いずれも元の活性と遜色なかったことから、リンカー部は活性に大きく影響しないことがわかった。さらにこれら誘導体は現在問題となっているMRSAやVREにも効果を示した。加えて、これらのうち、マウス感染モデルで効果を示す誘導体を見出し、新規抗菌薬リード候補として有望な化合物を得ることができた。

This research aims to develop a new antimicrobial agent for natural substances and a simplified method for the synthesis of inducer. Specific methods for the isolation and construction of natural substances and for the rapid induction of natural substances are developed. The biological activity of the by-product is evaluated by the reaction of the by-product and the reaction of the by-product. In the past year, bacterial cell wall protein synthesis enzymes have been constructed, multiple protein synthesis enzymes have been obtained, and some protein synthesis enzymes have been stabilized. This year, we have implemented the optimization of the induction system. The number of atoms and the binding position of MraY are different. The complex synthesis of MraY is evaluated. The inhibitory activity and antibacterial activity are evaluated. The structure and activity of different species are different. The activity of different species is different. The results of MRSA VRE are shown below. Add to this list a list of potential candidates for antimicrobial agents.