天然物創薬を加速するライブラリー合成戦略に基づく新規抗菌薬リードの開発研究

基于文库合成策略的新型抗菌药物先导化合物研发，加速天然产物药物发现

• 批准号: 22K20704
• 负责人: 山本 一貴
• 金额: $ 1.83万
• 依托单位: Hokkaido University
• 依托单位国家: 日本
• 项目类别: Grant-in-Aid for Research Activity Start-up
• 财政年份: 2022
• 资助国家: 日本
• 起止时间: 2022-08-31 至 2024-03-31
• 项目状态: 已结题
• 来源: https://kaken.nii.ac.jp/en/grant/KAKENHI-PROJECT-22K20704/
• 关键词: 天然物化学; 創薬化学; ライブラリー合成; 抗菌薬; 創薬

研究目的：薬剤耐性菌が世界中に蔓延しており、薬剤耐性菌感染症治療薬の開発が急務である。ペプチドグリカン生合成酵素の一つであるMraYは、細菌に普遍的に存在しており、かつその欠損は細菌にとって致死的である。また、MraYは既存の抗菌薬の標的とは異なるため、MraYを阻害するMraY阻害剤は、薬剤耐性菌にも効果のある新規抗薬剤耐性菌薬として期待されている。MraY阻害剤として、ヌクレオシド系天然物が知られている。これらの天然物は新規抗薬剤耐性菌薬として有望である一方で、構造が複雑であることから、創薬化学研究を展開するうえで、誘導体合成が煩雑である点が問題となっていた。本研究では、誘導体合成を効率化するため、定量的かつ化学選択的に反応するヒドラゾン形成反応を用い、アッセイプレート上で誘導体ライブラリーを調製し、そのまま生物活性を評価することとした。ここで得られた高活性誘導体は、さらなる化学変換を行い、高次の生物活性評価に供するものとした。研究結果：2022年度は、本研究開始前までにライブラリー合成を実施済みであったMraY阻害天然物ムライマイシンとツニカマイシンに加えて、ムレイドマイシンとカプラマイシンに本法を適用し、ライブラリー合成と評価を実施した。その結果、天然物と同等あるいは、抗菌スペクトルの異なる誘導体がいくつか得られた。これらに関しては、さらなる化学変換を実施する。また、ヒドラゾン形成反応に使用するヒドラジンフラグメントの拡充も実施した。具体的には、今まではモノアミノ酸ヒドラジンだったところを、アミノ酸２種からなるジペプチド型へと拡充を図った。また、細胞毒性を誘起する懸念のあった長鎖アルキル基の使用を避け、芳香環を有するアシルアミノ酸ヒドラジンも同時に導入した。

Objective: To develop an urgent strategy for the treatment of drug-resistant bacterial infections and the spread of drug-resistant bacteria worldwide. The most common form of bacteria is the presence of enzymes, which cause death. MraY is resistant to existing antimicrobial agents and is expected to be resistant to new antimicrobial agents. MraY inhibitors are natural substances that are known to be harmful. The new resistant bacteria of natural substances are expected to be synthesized in one direction, in another direction, in another direction, in another In this study, we evaluated the efficiency and biological activity of inducer synthesis. This is a highly active inducer, a highly reactive inducer, and a highly reactive inducer. Research results: Before the start of this study, the method of "MraY" was applied to the synthesis of natural substances. As a result, natural substances and equivalents can be found, and antibacterial substances can be found in different inducers. The chemical exchange process is carried out. In addition to the above, it is also necessary to implement the policy of "anti-corruption" in the form of anti-corruption. In particular, there are two kinds of acid, namely, acid, acid. In addition, the use of long chain bases to avoid cytotoxicity and aromatic rings to induce cytotoxicity are also introduced.

项目成果

Duke University(米国)

杜克大学（美国）

Synthesis of capuramycin and its analogues via a Ferrier-type I reaction and their biological evaluation

• DOI: 10.1016/j.bmc.2022.117011
• 发表时间: 2022-11-01
• 期刊: BIOORGANIC & MEDICINAL CHEMISTRY
• 影响因子: 3.5
• 作者: Kusaka，Shintaro;Yamamoto，Kazuki;Ichikawa，Satoshi
• 通讯作者: Ichikawa，Satoshi

迅速ライブラリー構築とin situスクリーニングによるムレイドマイシンの構造活性相関研究

快速建库及原位筛选研究鼠尾霉素构效关系

• 发表时间: 2022
• 作者: 駒谷優弥;百﨑恭佳;勝山彬;山本一貴;市川聡;中村哲也，勝山彬，市川聡;小原天宏，龍見健吾，河野七海，中島孝平， 勝山彬，小川美香子，市川聡;永見正太郎，勝山彬，家口凛太郎，市川聡;淺尾健太，山本一貴，佐藤豊孝，堀内基広，横田伸一，市川聡
• 通讯作者: 淺尾健太，山本一貴，佐藤豊孝，堀内基広，横田伸一，市川聡