マクロファージの細胞時計の錯乱が筋再生に与える影響の解明

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損傷した骨格筋の再生には、単球、マクロファージ、顆粒球を含む骨髄球系細胞が必須である。また、時計遺伝子Bmal1は骨髄球系細胞の機能調節に関与することが知られている。本研究では、骨髄球系細胞特異的にBmal1を欠損した (cKO) マウスを作出し、筋損傷後の再生過程における骨髄球系細胞集団のBmal1の役割を検証した。研究開始当初はマクロファージ、筋衛星細胞、間葉系幹細胞の相互作用に着目して計画していた。しかしながら、筋損傷後に浸潤する骨髄球系細胞の経時変化を明らかにしたところ、筋損傷後に浸潤する骨髄球系細胞集団がBmal1欠損で変化する傾向が見られた。そのため、骨髄球系細胞の解析を進めることにした。フローサイトメトリー解析や組織染色を用いた解析の結果、骨髄球系細胞特異的Bmal1の欠損は、損傷から1日後に好中球、2日後に単球の浸潤の低下、4日後に残存する壊死線維の増加、7日後に再生線維径の減少を生じた。さらにcKOマウスでは、好中球の走化性が低下し、循環単球の数が有意に減少した。昨年度の結果では好酸球の機能がBmal1欠損で変化することが示唆されたが、損傷後の骨格筋に浸潤する好酸球数やIL4の発現はcKOマウスで有意な変化は確認されなかった。これらのことから、損傷後の好中球、単球の浸潤低下がcKOマウスにおける再生遅延を少なくとも部分的には説明しうると考えられる。したがって、骨髄球系細胞に発現するBmal1は、好中球や単球の動員を制御することで骨格筋の再生に必須であることが示唆された。これらの成果により、損傷後の筋再生においてBmal1による骨髄球系細胞の機能制御が重要であることを示す新たな知見を得た。