COMT基質を用いた細胞内SAM濃度の時空間制御技術の開発

生細胞における SAM の濃度変化を検出する蛍光プローブを用いたスクリーニング研究により、(+)-catechinなどのcatechol構造を有する天然物が、酵素catechol-O-methyltransferase (COMT)によって代謝を受けることで細胞内のSAMが消費され、結果として細胞内SAM濃度の低下を引き起こすという新たな生理活性が見出された。SAM濃度の低下について詳細な検討をおこない、ヒストンのメチル化状態の変化とその表現型への影響についての精査をおこなってきた。COMTを発現している大腸がん細胞の１つであるHT-29細胞において、大腸がんの悪性化（アポトーシス耐性）に寄与していると考えられているhistoneの27番目のlysine残基のメチル化（H3K27me3）の低下をCOMT依存的なSAM濃度減少によって引き起こすことを確かめられた。これによって、TNF-related apoptosis　inducing ligand (TRAIL) 誘導アポトーシスに対する感受性を亢進させることを明らかにした。ここで得られた知見を利用して、時空間を制御して細胞内SAM濃度に摂動を与え、SAM濃度の変動とその表現型への影響を明らかにするケミカルバイオロジーのツール開発へと研究の展開を図り、SAMの濃度変化と表現型の変化の関係性の理解に繋がる種々の知見を得ることに成功した。

生細胞における SAM の濃度変化を検出する蛍光プローブを用いたスクリーニング研究により、(+)-catechinなどのcatechol構造を有する天然物が、酵素catechol-O-methyltransferase (COMT)によって代謝を受けることで細胞内のSAMが消費され、結果として細胞内SAM濃度の低下を引き起こすという新たな生理活性が見出された。SAM濃度の低下について詳細な検討をおこない、ヒストンのメチル化状態の変化とその表現型への影響についての精査をおこなってきた。COMTを発現している大腸がん細胞の１つであるHT-29細胞において、大腸がんの悪性化（アポトーシス耐性）に寄与していると考えられているhistoneの27番目のlysine残基のメチル化（H3K27me3）の低下をCOMT依存的なSAM濃度減少によって引き起こすことを確かめられた。これによって、TNF-related apoptosis　inducing ligand (TRAIL) 誘導アポトーシスに対する感受性を亢進させることを明らかにした。ここで得られた知見を利用して、時空間を制御して細胞内SAM濃度に摂動を与え、SAM濃度の変動とその表現型への影響を明らかにするケミカルバイオロジーのツール開発へと研究の展開を図り、SAMの濃度変化と表現型の変化の関係性の理解に繋がる種々の知見を得ることに成功した。