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人工触媒システムを用いたヒストンのアセチル化修飾による新規治療概念の創出

使用人工催化剂系统通过组蛋白乙酰化修饰创建新的治疗概念

基本信息

批准号：
18J13897
负责人：
梶野英俊
金额：
$ 1.22万
依托单位：
The University of Tokyo
依托单位国家：
日本
项目类别：
Grant-in-Aid for JSPS Fellows
财政年份：
2018
资助国家：
日本
起止时间：
2018-04-25 至 2020-03-31
项目状态：
已结题

项目摘要

染色体を構成する主要なタンパク質であるヒストンのリジン残基のアセチル化レベルの低下は、様々な疾患との関連が示唆されている。我々は、内在性酵素に依存せずにヒストンアセチル化を促進できる化学触媒システムを開発できれば、新たな疾患治療概念になると考えた。本年度はすでに開発していた触媒分子と、新たに開発したアセチルドナー、PAc-glyを用いて、触媒システムによるヒストンアセチル化が染色体機能に与える影響を調べた。評価系には、カエル卵抽出液由来の無細胞系を用いることにした。カエル卵抽出液由来の無細胞系は、アフリカツメガエルの精子クロマチン(Xenopus laevis sperm chromatin、XSC)を卵抽出液に加えることで、試験管内でDNA複製に伴う染色体上のイベントを再現することが可能である。XSCを基質として、触媒分子とPAc-glyを用いてアセチル化した後、そのアセチル化収率をLC-MS/MSを用いて算出した。内在性のアセチル化が10%程度であったのに対し、化学触媒システムによるアセチル化は時間依存的に増加し、最大で80～90%の収率でアセチル化された。アセチル化を行ったXSC (Ac-XSC)をカエル卵抽出液に加え、ヒストンのアセチル化がDNAの複製効率に与える影響を調査した。未処理のXSCに由来するクロマチンと比較して、Ac-XSCに由来するクロマチンではDNAの複製効率が顕著に低下した。また、本化学触媒システムによるXSCの処理時間を変化させ、異なるアセチル化収率のXSCを用いてDNA複製効率を調べたところ、アセチル化収率が高くなるほどDNA複製効率が下がっていく相関が観察された。今後、リジンのアセチル化によってDNA複製が阻害されるメカニズムについて詳細な解析を行うことで、ヒストンアセチル化の細胞周期における役割について、新たな知見を得られる可能性がある。

The chromosomes show that the chromosomes are low, diseases, diseases, diseases and diseases. We study the concept of disease treatment through the promotion of chemical catalysts, chemical catalysts, and the concept of disease treatment. This year, we will start the application of catalyst molecules, the launch of new products, the use of PAc-gly, and the use of catalysts. The origin of the extract of eggs from oocytes and oocytes is that there is no cell line to be used. The origin of the oocyte extract is the cell line, the spermatozoa, the spermatozoa (Xenopus laevis sperm chromatin, XSC), the oocyte extract (Xenopus laevis sperm chromatin, XSC), the DNA copy in the tube and the DNA on the chromosome. After the XSC base molecule "PAc-gly" and the catalyst molecule "PAc-gly" were used, the chemical reaction rate "LC-MS/MS" was calculated by means of the catalyst molecule. There is a 10% increase in the degree of internal thermodynamics, an increase in the time dependence of chemical catalysts and chemical catalysts, and a maximum of 80% temperature. In the XSC (Ac-XSC) line, the egg extract was added, the DNA replication rate was increased, and the replication rate was affected. The cause of XSC is poor, and the reason for Ac-XSC is that the copy rate of DNA is low. This chemical catalyst is used to analyze the chemical reaction time of XSC, the conversion rate of XSC, the copy rate of DNA, the high rate of DNA copy, the rate of chemical reaction, the rate of chemical reaction, the rate of chemical reaction. From now on, the DNA copy will be blocked in order to obtain information about the possibility that the cell cycle will be changed.