ホスファチジルイノシトールの特徴的脂肪酸鎖の変化による脂肪肝発症機構の解明

阐明磷脂酰肌醇特征脂肪酸链变化导致脂肪肝发生的机制

• 批准号: 20J14922
• 负责人: 田中 悠貴
• 金额: $ 1.09万
• 依托单位: The University of Tokyo
• 依托单位国家: 日本
• 项目类别: Grant-in-Aid for JSPS Fellows
• 财政年份: 2020
• 资助国家: 日本
• 起止时间: 2020-04-24 至 2022-03-31
• 项目状态: 已结题
• 来源: https://kaken.nii.ac.jp/en/grant/KAKENHI-PROJECT-20J14922/
• 关键词: リン脂質代謝; ホスファチジルイノシトール; NAFLD; NASH

非アルコール性脂肪性肝疾患 (NAFLD)は、単純性脂肪肝と肝炎・線維化を伴う非アルコール性脂肪性肝炎(NASH)の総称であり、世界的に有病率が急増している。最近、ゲノムワイド関連解析からリン脂質代謝酵素であるLPIAT1 (Lysophosphatidylinositol acyltransferase 1)の機能減弱型SNPがNAFLDの発症リスクとなることが報告され注目されている。LPIAT1はホスファチジルイノシトール (PI)にアラキドン酸を導入する酵素であり、LPIAT1を欠損したマウスの組織ではアラキドン酸を含有するPI量が著しく減少する。これまでに当研究室では肝細胞特異的LPIAT1欠損マウスが脂肪肝を自然発症すること、またPIの脂肪酸組成の変化に伴いPIの代謝回転(合成と分解)が亢進し、分解されたPIが中性脂質であるトリグリセリド合成に使用されるという脂肪肝発症機構を明らかにしている。LPIAT1欠損マウスの肝臓でPIの分解を担う酵素はPIの脂肪酸組成を認識する酵素であることが予想されるが分子実態の解明には至っていない。そこで私はPIの脂肪酸組成の変化を認識してアラキドン酸を持たないPIを分解に導く酵素の同定を試みた。まずPIの分解に関する経路の同定を試みた。その結果LPIAT1欠損肝細胞ではホスホリパーゼCによるPIの分解が活性化していることが明らかになった。また発現抑制実験から既知のホスホリパーゼ活性を持つタンパク質はこのPIの分解に関わらないことが明らかになった。以上の結果からLPIAT1欠損肝細胞では未知のホスホリパーゼC活性を持つ酵素がPIの分解を担っていることが示唆された。本酵素は未だ治療法のないNAFLDの治療標的となりうる可能性があり分子実体の解明が期待される。

Non-alcoholic fatty liver disease (NAFLD) is a worldwide disease that is rapidly increasing due to hepatitis, hepatitis, and diabetes. Recently, a functional attenuated SNP of LPIAT1 (Lysophosphatidylinositol acyltransferase 1) has been reported as a cause of NAFLD. LPIAT 1 is deficient in the introduction of enzymes into the tissue and the amount of PI in the tissue decreases. In this study, the liver cell-specific LPIAT1 deficiency caused fatty liver disease, fatty acid composition of PI, metabolic cycle of PI (synthesis and decomposition), hyperregulation, decomposition and synthesis of PI, neutral lipid, and fatty liver disease mechanism were investigated. LPIAT1 is responsible for the breakdown of PI in the liver. The changes in the fatty acid composition of PI were studied by means of enzyme identification. The decomposition of PI is related to the stability of the circuit. LPIAT1 was found to be deficient in liver cells, and the breakdown of PI was activated. It is important to understand the nature of PI and its decomposition. The above results show that LPIAT1 is deficient in liver cells, but the activity of PI is not known. The enzyme is expected to be a therapeutic target for NAFLD in the future.

项目成果

ホスファチジルイノシトール特異的脂肪酸転移酵素LPIAT1の発現低下による非アルコール性脂肪性肝疾患発症機構の解析

磷脂酰肌醇特异性脂肪酸转移酶LPIAT1表达降低导致非酒精性脂肪肝发病机制分析

• 发表时间: 2020
• 作者: 田中悠貴;嶋中雄太;Andrea Caddeo;新井洋由;Stefano Romeo;河野望
• 通讯作者: 河野望

LPIAT1/MBOAT7 depletion increases triglyceride synthesis fueled by high phosphatidylinositol turnover.

• DOI: 10.1136/gutjnl-2020-320646
• 发表时间: 2021-01
• 期刊: Gut
• 影响因子: 24.5
• 作者: Tanaka Y;Shimanaka Y;Caddeo A;Kubo T;Mao Y;Kubota T;Kubota N;Yamauchi T;Mancina RM;Baselli G;Luukkonen P;Pihlajamäki J;Yki-Järvinen H;Valenti L;Arai H;Romeo S;Kono N
• 通讯作者: Kono N

ホスファチジルイノシトール特異的脂肪酸転移酵素LPIAT1の欠損マウスは線維化を伴う非アルコール性肝疾患の表現型を示す

磷脂酰肌醇特异性脂肪酸转移酶 LPIAT1 缺陷的小鼠表现出伴有纤维化的非酒精性肝病表型。

• 发表时间: 2020
• 作者: 田中悠貴;嶋中雄太;Andrea Caddeo;新井洋由;Stefano Romeo;河野望
• 通讯作者: 河野望