疾患iPS細胞由来ニューロンのオシレーションを指標とした薬効評価系の開発

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本研究は、疾患iPS細胞から疾患特異的ニューロンおよび脳オルガノイドを作製し、電気活動特性を指標とした薬効評価系を開発する研究である。昨年度に引き続き、ドラベ症候群由来iPS細胞から3次元脳オルガノイドを作製し、MEAを用いて自発活動および抗てんかん薬に対する応答を計測した。得られた電気活動波形の500 Hz以下の周波数強度を解析し、健常者由来iPS細胞から作成した脳オルガノイドの活動と比較した。自発活動において、オシレーション頻度は健常者脳オルガノイドの方が高いが、オシレーションの長さは、ドラベ症候群脳オルガノイドの方が長かった。さらに、high-gamma波と150-500 Hz帯の周波数強度は健常者脳オルガノイドと比較してドラベ症候群脳オルガノイドが有意に低かった。禁忌薬であるphenytoinに対する応答では、健常者はgamma、high-gamma、150-500 Hzの周波数強度が用量依存的に減少した。一方で、ドラベ症候群脳オルガノイドでは、各周波数帯の信号強度に変化はなく、用量依存的なオシレーション頻度の上昇が見られた。禁忌薬であるphenytoinによるオシレーション頻度の上昇は、臨床におけるドラベ症候群のphenytoinによる発作増悪を再現した結果であることが示唆される。本研究結果から、ドラベ症候群患者由来iPS細胞から作成した脳オルガノイドは、疾患特異的な自発活動並びに薬剤応答を示すことが示唆された。