Antigen affinity-dependent regulation of B cell antigen receptor signaling

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本研究では、抗原レセプターと抗原との親和性に依存したシグナル調節機構を明らかにして、生体内の抗体産生系の新規な細胞選択機構を見し、これを応用して抗原レセプターシグナルの強度を細胞生存シグナルの強度に変換し、生体内での高親和性抗体の高効率な選択機構を模倣する技術を開発する。本研究では、DT40細胞を用いて抗原への親和性に依存した抗原レセプターシグナル調節機構を解明し、この知見を利用した有用な目的抗体の高効率選択技術を開発する。抗原レセプター刺激に依存して誘導されるNR4A1 (nuclear receptor 4A1)の転写に必要なシグナル経路ついて、プロモーターに蛍光タンパク質遺伝子を連結したレポーターを用いて前年度に引き続いて詳細に関与するシグナル伝達経路について探索した。その結果、前年度までに明らかにしていたカルシニューリンだけでなく、PKC下流のMAPK経路も関与していることを明らかにした。最終的な遺伝子の発現調節領域の同定とシグナル経路の関与も解析を進めている。抗原レセプター刺激に依存して発現される遺伝子について、公的データベース上のDT40細胞を用いた関連研究のトランスクリプトーム解析データから絞り込んだ遺伝子群を、本研究の実験系において検証して発現誘導される候補遺伝子を同定した。前年度までに、これらの発現誘導には、カルシウムシグナル下流の異なるシグナル経路関与していることを見出していたが、BCRの刺激強度の違いによっても用いるシグナル経路の寄与が変化することを見出した。今後、これらの遺伝子のレポーター系を構築して、BCRの親和性認識の検出に有用な遺伝子を決定する。