SBDDを利用した多発性骨髄腫治療薬IMiDsの医薬分子設計

使用 SBDD 进行多发性骨髓瘤治疗药物 IMiD 的药物分子设计

• 批准号: 20K06526
• 负责人: 森 智行
• 金额: $ 2.83万
• 依托单位: The University of Tokyo
• 依托单位国家: 日本
• 项目类别: Grant-in-Aid for Scientific Research (C)
• 财政年份: 2020
• 资助国家: 日本
• 起止时间: 2020-04-01 至 2023-03-31
• 项目状态: 已结题
• 来源: https://kaken.nii.ac.jp/en/grant/KAKENHI-PROJECT-20K06526/
• 关键词: 多発性骨髄腫; 免疫調節薬; SBDD; 構造生物学; Ｘ線結晶構造解析; セレブロン; ユビキチンリガーゼ複合体; サリドマイド; 免疫調節薬(IMiDs); CRBN; IKZF1/3; E3ユビキチンリガーゼ

サリドマイドの改良薬である免疫調節薬(immunomodulatory drugs: 以下IMiDs)は難病である多発性骨髄腫の特効薬であり、より薬理効果の高いIMiDs改良薬の開発が期待されている背景がある。IMiDsが直接結合する標的タンパク質は、ユビキチンリガーゼE3複合体(E3複合体)の基質受容体であるcereblon(CRBN)である。IMiDsはCRBNに結合して、多発性骨髄腫細胞の増殖因子である転写因子IKZF(IKAROS zinc-finger transcription factors 1/3)との結合親和性を高める「分子糊」として働く。IMiDsは、CRBNとIKZFの結合親和性を高めて、E3複合体によるIKZFのユビキチン化を促進してユビキチン-プロテアソーム系によるIKZFの分解を促進することで、細胞内のIKZF濃度を下げて多発性骨髄腫細胞の増殖を抑える薬理効果が発揮される。これまでに、申請者は、IMiDsとCRBNの複合体構造解析をX線結晶構造解析の手法を用いて明らかにしてきた。そして、近年、市販のIMiDsであるサリドマイド、ポマリドミド、レナリドミドを使って、IMiDs-CRBN-IKZF三者複合体のX線立体構造解析に成功している。本研究では、これら分子複合体の立体構造情報を利用して、タンパク質複合体立体構造情報を基礎とした薬剤設計法(SBDD: structure-based drug design method)を用いて、効率的にIMiDsを改良して薬理効果の高い次世代IMiDs化合物を分子構造レベルの情報を基に選抜していく事を目的としている。これまでに市販のIMiDs化合物を使用して得られた構造情報をもとに、IMiDsのアナログ化合物を複数設計した。これらのIMiDsアナログを使用してCRBNとIKZFとの複合体結晶を得ている。

To improve your immune response (immunomodulatory drugs: the following IMiDs), to treat multiple bone diseases, to improve your health, to improve your IMiDs, and to look forward to your background information. IMiDs was directly combined with the target gene cereblon (CRBN) complex E3 complex (E3 complex). The combination of IMiDs CRBN gene, IKZF (IKAROS zinc-finger transcription factors 1 and 3) gene and molecular paste was used in this study. The combination of IMiDs, CRBN and IKZF, and the combination of E3 and E3 hybrids were used to promote the proliferation of multiple bone cells. The results showed that the combination of IKZF, E3 and E3 complexes promoted the decomposition of IKZF and the inhibition of cellular colonization of multiple osteoblasts. The complex of the applicant, the applicant and the IMiDs CRBN is used to analyze the X-ray structure of the X-ray crystal. In recent years, the market has made a successful analysis of the X-ray stereo analysis of the three-dimensional complex of IMiDs and IMiDs-CRBN-IKZF. In this study, the molecular and molecular replicas were used to create complex epigenetic contexts. In this study, we used the method of SBDD: structure-based drug design method to improve the efficiency of the molecular antigens of the second generation of IMiDs compounds. in this study, we used the molecular chimerism of the molecular complex to create the complex. In the market, IMiDs compounds were used to generate information, and IMiDs products were used to analyze the complex number of compounds. The IMiDs complex was successfully obtained by using the complex crystal of CRBN IKZF.