SBDDを利用した多発性骨髄腫治療薬IMiDsの医薬分子設計

使用 SBDD 进行多发性骨髓瘤治疗药物 IMiD 的药物分子设计

• 批准号: 20K06526
• 负责人: 森 智行
• 金额: $ 2.83万
• 依托单位: The University of Tokyo
• 依托单位国家: 日本
• 项目类别: Grant-in-Aid for Scientific Research (C)
• 财政年份: 2020
• 资助国家: 日本
• 起止时间: 2020-04-01 至 2023-03-31
• 项目状态: 已结题
• 来源: https://kaken.nii.ac.jp/en/grant/KAKENHI-PROJECT-20K06526/
• 关键词: 多発性骨髄腫; 免疫調節薬; SBDD; 構造生物学; Ｘ線結晶構造解析; セレブロン; ユビキチンリガーゼ複合体; サリドマイド; 免疫調節薬(IMiDs); CRBN; IKZF1/3; E3ユビキチンリガーゼ

サリドマイドの改良薬である免疫調節薬(immunomodulatory drugs: 以下IMiDs)は難病である多発性骨髄腫の特効薬であり、より薬理効果の高いIMiDs改良薬の開発が期待されている背景がある。IMiDsが直接結合する標的タンパク質は、ユビキチンリガーゼE3複合体(E3複合体)の基質受容体であるcereblon(CRBN)である。IMiDsはCRBNに結合して、多発性骨髄腫細胞の増殖因子である転写因子IKZF(IKAROS zinc-finger transcription factors 1/3)との結合親和性を高める「分子糊」として働く。IMiDsは、CRBNとIKZFの結合親和性を高めて、E3複合体によるIKZFのユビキチン化を促進してユビキチン-プロテアソーム系によるIKZFの分解を促進することで、細胞内のIKZF濃度を下げて多発性骨髄腫細胞の増殖を抑える薬理効果が発揮される。これまでに、申請者は、IMiDsとCRBNの複合体構造解析をX線結晶構造解析の手法を用いて明らかにしてきた。そして、近年、市販のIMiDsであるサリドマイド、ポマリドミド、レナリドミドを使って、IMiDs-CRBN-IKZF三者複合体のX線立体構造解析に成功している。本研究では、これら分子複合体の立体構造情報を利用して、タンパク質複合体立体構造情報を基礎とした薬剤設計法(SBDD: structure-based drug design method)を用いて、効率的にIMiDsを改良して薬理効果の高い次世代IMiDs化合物を分子構造レベルの情報を基に選抜していく事を目的としている。これまでに市販のIMiDs化合物を使用して得られた構造情報をもとに、IMiDsのアナログ化合物を複数設計した。これらのIMiDsアナログを使用してCRBNとIKZFとの複合体結晶を得ている。

Modified 薬 サ リ ド マ イ ド の で あ る immunomodulatory 薬 (immunomodulatory drugs: the following IMiDs) は difficult disease で あ る 発 more bone marrow swollen の, unseen 薬 で あ り, よ り 薬 unseen fruit の highly い IMiDs improved 薬 の open 発 が expect さ れ て い る background が あ る. IMiDs が directly combined す る mark タ ン パ ク は, ユ ビ キ チ ン リ ガ ー ゼ E3 complex の matrix composite (E3) by the capacity of body で あ る cereblon (CRBN) で あ る. IMiDs は CRBN に combining し て, multiple 発 bone marrow cells swollen の raised colonization factor で あ る IKZF planning write factor (kite-shaped sails any zinc - finger transcription factors 1/3) と の combined with high affinity を め る "paste" と し て 働 く. IMiDs は, CRBN と IKZF の combined with high affinity を め て, E3 complex に よ る IKZF の ユ ビ キ チ ン を promoting し て ユ ビ キ チ ン - プ ロ テ ア ソ ー ム department に よ る IKZF の decomposition を promote す る こ と で, intracellular の IKZF concentration under を げ て 発 more bone marrow and swollen cells の raised colonization を え suppression る 薬 Richard unseen fruit が 発 flick Youdaoplaceholder0. こ れ ま で に, applicants は, IMiDs と CRBN の complex structure analytical の gimmick を を X-ray crystal structure with い て Ming ら か に し て き た. そ し て, in recent years, city vendor の IMiDs で あ る サ リ ド マ イ ド, ポ マ リ ド ミ ド, レ ナ リ ド ミ ド を make っ て, IMiDs CRBN - IKZF three complex の X-ray three-dimensional structure parsing に successful し て い る. This study で は, こ れ ら molecular complex の three-dimensional structure intelligence を using し て, タ ン パ ク quality, and the complex three-dimensional structure intelligence based と を し た 薬 tonic design method (SBDD: Structure - -based drug design method) を い て, sharper rate に IMiDs を improved し て 薬 unseen fruit の highly い nextgen IMiDs compound molecular structure レ を ベ ル の intelligence を base に choose sorting し て い く matter を purpose と し て い る. こ れ ま で に city vendor の を IMiDs compounds using し て have ら れ た structure intelligence を も と に, IMiDs の ア ナ ロ グ compound を plural design し た. <s:1> れら <s:1> IMiDsアナログを crystallized using the <s:1> てCRBNとIKZFと <e:1> complex を to て て る る る る.