SBDDを利用した多発性骨髄腫治療薬IMiDsの医薬分子設計

使用 SBDD 进行多发性骨髓瘤治疗药物 IMiD 的药物分子设计

• 批准号: 20K06526
• 负责人: 森 智行
• 金额: $ 2.83万
• 依托单位: The University of Tokyo
• 依托单位国家: 日本
• 项目类别: Grant-in-Aid for Scientific Research (C)
• 财政年份: 2020
• 资助国家: 日本
• 起止时间: 2020-04-01 至 2023-03-31
• 项目状态: 已结题
• 来源: https://kaken.nii.ac.jp/en/grant/KAKENHI-PROJECT-20K06526/
• 关键词: 多発性骨髄腫; 免疫調節薬; SBDD; 構造生物学; Ｘ線結晶構造解析; セレブロン; ユビキチンリガーゼ複合体; サリドマイド; 免疫調節薬(IMiDs); CRBN; IKZF1/3; E3ユビキチンリガーゼ

サリドマイドの改良薬である免疫調節薬(immunomodulatory drugs: 以下IMiDs)は難病である多発性骨髄腫の特効薬であり、より薬理効果の高いIMiDs改良薬の開発が期待されている背景がある。IMiDsが直接結合する標的タンパク質は、ユビキチンリガーゼE3複合体(E3複合体)の基質受容体であるcereblon(CRBN)である。IMiDsはCRBNに結合して、多発性骨髄腫細胞の増殖因子である転写因子IKZF(IKAROS zinc-finger transcription factors 1/3)との結合親和性を高める「分子糊」として働く。IMiDsは、CRBNとIKZFの結合親和性を高めて、E3複合体によるIKZFのユビキチン化を促進してユビキチン-プロテアソーム系によるIKZFの分解を促進することで、細胞内のIKZF濃度を下げて多発性骨髄腫細胞の増殖を抑える薬理効果が発揮される。これまでに、申請者は、IMiDsとCRBNの複合体構造解析をX線結晶構造解析の手法を用いて明らかにしてきた。そして、近年、市販のIMiDsであるサリドマイド、ポマリドミド、レナリドミドを使って、IMiDs-CRBN-IKZF三者複合体のX線立体構造解析に成功している。本研究では、これら分子複合体の立体構造情報を利用して、タンパク質複合体立体構造情報を基礎とした薬剤設計法(SBDD: structure-based drug design method)を用いて、効率的にIMiDsを改良して薬理効果の高い次世代IMiDs化合物を分子構造レベルの情報を基に選抜していく事を目的としている。これまでに市販のIMiDs化合物を使用して得られた構造情報をもとに、IMiDsのアナログ化合物を複数設計した。これらのIMiDsアナログを使用してCRBNとIKZFとの複合体結晶を得ている。

Immunomodulatory drugs (IMiDs) are expected to be developed in the context of multiple osteonecrosis. IMiDs are directly bound to the matrix receptor of the E3 complex (CRBN). IMiDs bind to CRBN and have a high affinity for IKZF(IKAROS zinc-finger transcription factors 1/3), a growth factor for multiple osteoma cells. IMiDs increase the binding affinity between CRBN and IKZF, promote the decomposition of IKZF in the E3 complex, and inhibit the proliferation of multiple osteoma cells by decreasing the concentration of IKZF in cells. The application of X-ray crystallographic analysis of CRBN complex structure by IMiDs and CRBN is discussed in detail. In recent years, the X-ray structural analysis of IMiDs, CRBN and IKZF complexes has been successfully carried out. In this study, the use of structure-based drug design method (SBDD) to improve the efficiency of IMiDs and the molecular structure of molecular complexes were studied. The use of IMiDs in the market has led to the creation of structural information, and IMiDs have been designed in multiple ways. IMiDs are used in CRBN and IKZF complex crystallization.