Analysis of CNS inflammatory circuit by combination of glial cell regulation and PET / MRI imaging

胶质细胞调节与PET/MRI成像相结合分析中枢神经系统炎症回路

• 批准号: 19H03377
• 负责人: 白川 久志
• 金额: $ 11.07万
• 依托单位: Kyoto University
• 依托单位国家: 日本
• 项目类别: Grant-in-Aid for Scientific Research (B)
• 财政年份: 2019
• 资助国家: 日本
• 起止时间: 2019-04-01 至 2023-03-31
• 项目状态: 已结题
• 来源: https://kaken.nii.ac.jp/en/grant/KAKENHI-PROJECT-19H03377/
• 关键词: グリア細胞; TRPチャネル; 多発性硬化症; 慢性脳低灌流症; 脱髄; アストロサイト; 白質傷害; 認知機能障害; CNS炎症; RIイメージングプローブ; 脳内炎症; 中枢神経疾患; サイトカイン; オリゴデンドロサイト前駆細胞; 脱髄性疾患; SPECT; TRPV4; TRPM3; 中枢神経系炎症; 中枢神経変性疾患; 加齢; 免疫細胞; ミクログリア; 慢性脳低灌流

慢性脳低灌流症は、認知症の発症/増悪要因の1つである可能性が挙げられている。本病態モデルである両側総頸動脈狭窄(BCAS) マウスにおいて、研究代表者らは以前、同モデルにおけるCNS炎症、白質傷害および認知機能障害に、グリア細胞の一種であるミクログリアが関与することを示してきた。そこで本年度は他のグリア細胞であるアストロサイト特異的遺伝子改変マウスを用いて検討したところ、この病態の初期にアストロサイトの恒常性維持機能が関与していることが示された。そこでBCAS処置早期の脳組織からMACSによりアストロサイトを分取し、遺伝子発現変化を評価し、多角的評価を行った。また、アストロサイトにおける炎症経路に注目し、代表的な炎症性サイトカインであるTNFαとIL1αに対する細胞応答についても検討した。TNFαとIL1αを共処置したマウス初代培養アストロサイトでは、ストア作動性Ca2+流入 (SOCE) を担うチャネルであるOraiファミリーのうち、Orai2の遺伝子発現が増加していた。Orai2をノックダウンし精査したところ、プロスタグランジンE2産生量が増加していたため、Orai2-KOマウス由来のアストロサイトを用いて検討したところ、TNFα / IL1α刺激を受けたアストロサイトにおいては、Orai2がPGE2産生を負に制御していることが明らかとなった。さらに本年は、ミエリンをターゲットとしたイメージングプローブとして、放射性ヨウ素で標識したジアリールオキサジアゾール誘導体を設計・合成し評価した。この誘導体はナイーブマウスにおいて高い脳白質／灰白質比を示し、多発性硬化症モデルのEAEマウス、局所脱髄モデルのLPC投与マウスの脊髄または脳の脱髄部位において放射能集積の減少を認めた。これらの結果から、同誘導体がミエリンイメージングプローブとして機能する可能性が示された。

The main causes of chronic 脳 hypoperfusion disease <e:1> and cognitive impairment <s:1> are 悪 1. The possibility of <s:1> である である が挙げられて る る. The pathological モ デ ル で あ る struck side 総 carotid stenosis (BCAS) マ ウ ス に お い て representatives, research ら は before, with モ デ ル に お け る CNS inflammation, white matter damage お よ び cognitive function handicap of に, グ リ ア cell の a で あ る ミ ク ロ グ リ ア が masato and す る こ と を shown し て き た. そ こ で は this year he の グ リ ア cells で あ る ア ス ト ロ サ イ ト specific heritage 伝 child change - マ ウ ス を with い て beg し 検 た と こ ろ, こ の early pathological の に ア ス ト ロ サ イ ト の constancy to maintain function が masato and し て い る こ と が shown さ れ た. そ こ で BCAS 処 buy early の 脳 organization か ら MACS に よ り ア ス ト ロ サ イ ト を divide し, but 伝 発 son now - を review 価 し, polygonal review 価 を line っ た. ま た, ア ス ト ロ サ イ ト に お け る な inflammation に attention し 経 road, representatives of inflammatory サ イ ト カ イ ン で あ る TNF alpha と IL1 alpha に す seaborne る cells 応 answer に つ い て も beg し 検 た. TNF alpha と IL1 alpha を 処 buy total し た マ ウ ス original culture ア ス ト ロ サ イ ト で は, ス ト ア actuation sex Ca2 + inflow (SOCE) を bear う チ ャ ネ ル で あ る Orai フ ァ ミ リ ー の う ち, Orai2 の posthumous son 伝 発 now が raised し て い た. Orai2 を ノ ッ ク ダ ウ ン し fine check し た と こ ろ, プ ロ ス タ グ ラ ン ジ discharge ン E2 が raised plus し て い た た め, Orai2 - KO マ ウ ス origin の ア ス ト ロ サ イ ト を with い て beg し 検 た と こ ろ, TNF alpha / IL1 alpha stimulus を by け た ア ス ト ロ サ イ ト に お い て は, Orai2 が PGE2 may produce negative に を suppression し て い る こ と が Ming ら か と な っ た. さ ら に は this year, ミ エ リ ン を タ ー ゲ ッ ト と し た イ メ ー ジ ン グ プ ロ ー ブ と し て, radioactive ヨ ウ element で logo し た ジ ア リ ー ル オ キ サ ジ ア ゾ ー ル し を induced body design, synthesis evaluation 価 し た. こ の inductor は ナ イ ー ブ マ ウ ス に お い て high い 脳 white/gray matter than を し, multiple 発 sclerosis モ デ ル の EAE マ ウ ス, bureau marrow モ デ ル の LPC cast with マ ウ ス の spinal marrow ま た は 脳 の marrow part off に お い て radioactivity set product の reduce を recognize め た. こ れ ら の results か ら, induced with body が ミ エ リ ン イ メ ー ジ ン グ プ ロ ー ブ と し て function す が る possibility in さ れ た.

项目成果

中枢性疾患の非自律性神経機能障害におけるグリア細胞TRPチャネル

胶质细胞 TRP 通道在中枢性疾病非自主神经功能障碍中的作用

• 发表时间: 2020
• 作者: 白川 久志;金子 周司
• 通讯作者: 金子 周司

ミクログリアにおいてTRPV4開口はLPS誘発IL10産生を促進し抗炎症型へ分極させる

在小胶质细胞中，TRPV4 开放促进 LPS 诱导的 IL10 产生，并将其极化为抗炎类型。

• 发表时间: 2020
• 作者: 白川久志;富澤恵里;桒田沙織;永安一樹;金子周司
• 通讯作者: 金子周司

中枢神経系の炎症条件下におけるオリゴデンドロサイト前駆細胞の機能変化

中枢神经系统炎症条件下少突胶质细胞祖细胞的功能变化

• 发表时间: 2020
• 作者: 中澤 駿基;大橋 佳奈;永安 一樹;白川 久志;金子 周司
• 通讯作者: 金子 周司

多発性硬化症の画像診断を目的としたミエリン標的SPECTイメージングプローブの開発

开发用于多发性硬化症图像诊断的髓磷脂靶向 SPECT 成像探针

• 发表时间: 2020
• 作者: 渡邊 裕之;左海 汐梨;志水 陽一;飯國 慎平;白川 久志;金子 周司;小野 正博
• 通讯作者: 小野 正博

多発性硬化症の診断を目的としたミエリン標的核医学分子イメージングプローブの開発

开发用于诊断多发性硬化症的髓磷脂靶向核医学分子成像探针

• 发表时间: 2020
• 作者: 前川鈴香;渡邊裕之;飯國慎平;志水陽一;松尾凪紗;白川久志;金子周司;小野正博
• 通讯作者: 小野正博