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神経型電位依存性カルシウムチャネルの新たな制御機構の解析と病態生理学的意義

神经元电压门控钙通道新调控机制及其病理生理意义分析

基本信息

批准号：
18890087
负责人：
白川久志
金额：
$ 1.61万
依托单位：
Kyoto University
依托单位国家：
日本
项目类别：
Grant-in-Aid for Young Scientists (Start-up)
财政年份：
2006
资助国家：
日本
起止时间：
2006 至 2007
项目状态：
已结题

来源：
https://kaken.nii.ac.jp/grant/KAKENHI-PROJECT-18890087/
关键词：
神経科学薬理学脳神経疾患てんかん

项目摘要

平成19年度は研究対象としている神経型電位依存性Ca^<2+>チャネルの中枢神経変性疾患モデル(in vitroおよびin vivo)における解析に重点を置き、その病態形成における役割について検討した結果、以下の新結果を得た。1.昨年度の研究において、ヒスタミンやブラジキニンといったGPCRアゴニストが低pH条件下において神経細胞死を誘発すること、またその過程でTRPV1およびL型電位依存性Ca^<2+>チャネルの活性化が重要な役割を果たすことを新規に見出したことから、in vivo一過性脳虚血モデルを構築し、実験を行った。その結果、TRPV1阻害薬であるcapsazepineの適用により、神経学的症状および虚血負荷により惹起される梗塞巣が顕著に抑制された。さらにTRPV1+/-マウスおよびTRPV1-/-マウスにおいても梗塞巣の形成が有意に抑制された。以上の結果より、TRPV1およびその下流に派生するCa^<2+>シグナリングは脳虚血傷害の発生において重要な役割を果たしていることが示された。2.細胞内Ca^<2+>の恒常性の破綻に起因する中枢神経変性疾患として、てんかん症候群およびそれに付随する運動失調症が挙げられることから、本年はP/Q型電位依存性Ca^<2+>チャネルをコードする遺伝子であるcacnalaにm251Kミスセンス変異を有し、てんかんおよび運動失調を示す初の変異ラットであるgroggyラットから調製した小脳プルキンエ細胞を用いて、P/Q型電位依存性Ca^<2+>チャネル電流を測定した。最大応答を示した膜電位における電流密度を比較したところ、groggyラットにおいて電流密度の有意な増加が認められた。また、groggyラットの活性化曲線は正常ラットのそれと比較して、脱分極方向ヘシフトしており、groggyラットの不活性化曲線は脱分極方向ヘシフトしていた。低閾値活性化型電位依存性Ca^<2+>チャネル電流の各種パラメータにおいては有意な変化は観察されなかった。本研究で得られた知見は、これら小脳プルキンエ細胞の機能変化に起因する難治性神経疾患に対する新たな洞察を提供するものであると考えられる。

In 2019, we studied the effects of Ca^<2+> on the development of neurologic potential, and found the following new results. 1. The study of TRPV1 and L-type potential-dependent Ca^<2+> activation in vitro was carried out in the study of TRPV1 and L-type potential-dependent Ca^<2+> activation in vitro. Results: TRPV1 inhibition, capsazine application, neurological symptoms, and blood overload caused infarction and inhibition TRPV1+/-is intentionally inhibited by the presence of a tumor. The above results show that TRPV1 and TRPV 2 are derived from Ca^<2+> 2 + 3 + 4 2. Central nervous system disorders, syndromes, and movement disorders caused by the absence of intracellular Ca^<2+> constancy, P/Q-type potential-dependent Ca^<2+> generation, caccnala, m251 K, and changes in caccnala, m251K. P/Q type potential-dependent Ca^<2+> generation current measurement The maximum membrane potential is calculated by comparing the current density with the maximum membrane potential. The activation curve of groggy type is opposite to that of normal type, and the deactivation curve of groggy type is opposite to that of depolarization. Low-threshold activation-type potential-dependent Ca^<2+>-induced current The results of this study provide new insights into the causes of refractory neurological disorders.