Missing link from chronic Inflammation to dementia onset/exacerbation: New mechanism and drug target in cerebral small vessel disease

慢性炎症与痴呆发作/恶化之间缺失的环节：脑小血管疾病的新机制和药物靶点

• 批准号: 21K19334
• 负责人: 白川 久志
• 金额: $ 4.16万
• 依托单位: Kyoto University
• 依托单位国家: 日本
• 项目类别: Grant-in-Aid for Challenging Research (Exploratory)
• 财政年份: 2021
• 资助国家: 日本
• 起止时间: 2021-07-09 至 2024-03-31
• 项目状态: 已结题
• 来源: https://kaken.nii.ac.jp/grant/KAKENHI-PROJECT-21K19334/
• 关键词: 中枢神経系疾患; 脳血管疾患; CNS炎症; 血液脳関門; グリア細胞; アストロサイト; PGE2; Oraiチャネル; 中枢神経疾患; ミクログリア; 認知症; 脳毛細血管; 血管内皮細胞; ペリサイト

近年、末梢の慢性炎症が何らかの形で中枢神経系(CNS)へ伝播し、様々な型のCNS炎症を経て、結果として認知症の発症/増悪に至っていることが示唆されるようになり、ヒト疫学的にも証明されつつあるが、そのメカニズムには不明な点が多い。本年度も引き続き、血液脳関門を構成する細胞群のうちアストロサイトに主に着目して研究を進めた。アストロサイトはCNS において最も豊富に存在するグリア細胞であり、神経伝達物質の回収やイオン濃度の調節、血液脳関門の形成などにより中枢神経系のCNSの恒常性維持に寄与している。近年、アストロサイトは病態時の様々な刺激に応答して病態増悪あるいは抑制に寄与することが明らかになってきており、その分子機構の解明が中枢神経系の病態メカニズムを理解する上で重要となる。代表的な炎症性サイトカインであるTNFαとIL1αが、アストロサイトを炎症促進性のフェノタイプへと変化させることが報告されたが、それらの刺激を同時に受けた際のサイトカイン変化や制御分子に関しては不明な点が多い。そこで前年度までに、これら炎症性サイトカインに対するアストロサイトの応答について、Ca2+シグナリングとの関連も踏まえて研究を進めた結果、TNFα / IL1α刺激を受けたアストロサイトにおいては、ストア作動性Ca2+流入 (SOCE) を担うチャネルであるOraiの一種であるOrai2が炎症起因物質であるPGE2産生を抑制していることを明らかとした。本年度はまずその成果を原著論文ならびに学術集会にて発表した。あわせて、in vitro/in vivo病態モデルを用いて検証することを試みたが、遺伝子改変マウスの繁殖に難があり、実験に遅れが生じている。

In recent years, the central nervous system (CNS) of chronic inflammation in the peripheral region has been spreading, the type of CNS inflammation has been changing, the result has been the onset/increase of cognitive disorders, the indication has been changed, and the evidence of epidemic diseases has been changed. This year, the main research on the formation of cell groups in the blood and urine is progressing. The concentration regulation of neurochemical substances in the CNS, the formation of blood clots, and the maintenance of CNS homeostasis in the central nervous system. In recent years, it is important to understand the pathological changes in the central nervous system through the understanding of molecular mechanisms. TNFα and IL1α represent inflammatory factors that promote inflammation. They are reported to be stimulated simultaneously by inflammatory factors and control molecules. In the past year, the study of inflammatory response, Ca2 + response and correlation between TNFα and IL1α stimulation was carried out. The activation of Ca2 + influx (SOCE) is a key factor in the production of Orai2, a substance that causes inflammation, and PGE2. This year's results are presented in original papers and academic meetings. In vitro, in vivo, in vitro, in vivo, in

项目成果

Orai2チャネルは炎症性刺激を受けたアストロサイトにおけるプロスタグランジンE2産生を制御する

Orai2 通道控制星形胶质细胞中受到炎症刺激的前列腺素 E2 的产生

• 发表时间: 2022
• 作者: 中島弘貴;藤田沙也香;抱将史;永安一樹;大洞将嗣;白川久志;金子周司
• 通讯作者: 金子周司

炎症性刺激を受けたアストロサイトにおけるOrai2チャネルの機能解明

阐明星形胶质细胞中 Orai2 通道在炎症刺激下的功能

• 发表时间: 2022
• 作者: 長尾 有佳里;横井 暁;吉田 康将;渡邉 絵里;吉原 雅人;玉内 学志;芳川 修久;山本 雄介;加藤 友康;梶山 広明;中島弘貴，藤田沙也香，抱将史，永安一樹，大洞将嗣，白川久志，金子周司
• 通讯作者: 中島弘貴，藤田沙也香，抱将史，永安一樹，大洞将嗣，白川久志，金子周司