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脊髄運動ニューロン固有のRNA制御プログラムとALS病態の関連

脊髓运动神经元特异性 RNA 调节程序与 ALS 病理学之间的关系

基本信息

批准号：
19H03543
负责人：
矢野真人
金额：
$ 10.4万
依托单位：
Niigata University
依托单位国家：
日本
项目类别：
Grant-in-Aid for Scientific Research (B)
财政年份：
2019
资助国家：
日本
起止时间：
2019-04-01 至 2023-03-31
项目状态：
已结题

来源：
https://kaken.nii.ac.jp/en/grant/KAKENHI-PROJECT-19H03543/
关键词：
RNA結合蛋白質 HITS-CLIP 運動ニューロン ALS

项目摘要

本研究は、運動ニューロンに特徴的な発現を示すRNA結合蛋白質を選別し、得られたRNA結合蛋白質を機能解析をする事で、脊髄運動ニューロン固有のRNA制御プログラムを解明し、その生理的機能及びALSなどの運動ニューロン病の病態との関連性を明らかするものである。我々は、これまで約1500種類存在するRNA結合蛋白質の中で、Qki5蛋白質が運動ニューロン特異的な発現を示す唯一のRNA結合蛋白質であることを見出した。次に、蛋白質-RNA相互作用マッピング解析HITS-CLIPとRNAシーケンス技術にマウス遺伝学を組み合わせた解析を実施し、脊髄運動ニューロン固有のRNA制御プログラムを解明し、Qki5の生理的機能及び病態との関連性の解析を進めている。これまでに、発生段階および成体の脊髄における免疫組織学的解析を行い、Qki5蛋白質が神経細胞の中で運動ニューロンにおいてのみ発現する特徴的な発現パターンを有していることが明らかとなった。さらにヒトiPS細胞由来神経細胞を用いたシングルセルトランスクリプトーム解析により、免疫組織学的解析で得られた特徴的なパターンと一致し、Qki5の発現は、運動ニューロン特異的分子isl-1遺伝子と同じクラスターに存在していることが明らかとなった。さらに、Qki5をノックダウンさせた運動ニューロンを用いたトランスクリプトーム解析を実施し運動ニューロン固有の標的下流RNA群の探索を行い、新たなQki5の標的遺伝子群や新規のCryptic exonの発見、また運動ニューロン変性と密接に関わる標的遺伝子群を同定することができた。また、オリゴデンドロサイト前駆細胞OPCの初代培養系を用いたQki5をノックダウン細胞および、皮質ニューロンのRNAseqの統合解析からも、運動ニューロン固有の選択的スプライシング制御を担う因子であることが実証された。

This study identifies RNA-binding proteins and their function in the development of motor characteristics, elucidates the physiological functions of RNA-binding proteins inherent in motor disease and their association with ALS disease. About 1500 RNA binding proteins exist in the genome, and Qki5 protein is the only RNA binding protein to demonstrate motion-specific development. Next, protein-RNA interaction analysis HITS-CLIP and RNA synthesis technology for the implementation of the gene, spinal movement, the inherent RNA control mechanism to understand, Qki5 physiological function and pathological correlation analysis Immunohistologic analysis of this protein, development stage and adult spinal cord, Qki5 protein, and the development of characteristics of neural cell movement, development and development. In addition, iPS cells derived from neurons were analyzed by immunohistochemistry, and the characteristics of iPS cells were consistent. Qki5 was found to be specific to iPS cells. Isl-1 gene was found to exist in iPS cells. In addition, Qki5 can be used to analyze the target RNA groups in the downstream of the target RNA group, and new Qki5 target RNA groups can be used to identify the target RNA groups in the downstream RNA group. The integrated analysis of RNAseq in primary culture system of OPC cells and cortical cells was carried out by Qki5, and the control factors of inherent selection in sports and cortical cells were verified.

项目成果

期刊论文数量（9）

专著数量（0）

科研奖励数量（0）

会议论文数量（0）

专利数量（0）

iPS細胞モデルを用いたベイジアンネットワーク解析（iBRN法）によるALSの分子病因の探索

使用 iPS 细胞模型通过贝叶斯网络分析（iBRN 方法）寻找 ALS 的分子发病机制

DOI：
发表时间：
期刊：
影响因子：
0
作者：
通讯作者：

運動ニューロンにおける新規Olig2結合因子Obp2欠損マウスの表現型解析

运动神经元中一种新型 Olig2 结合因子 Obp2 缺失小鼠的表型分析

DOI：
发表时间：
2020
期刊：
影响因子：
0
作者：
目黒雄大;備前典久;矢野真人;矢野佳芳;阿部学;崎村健司;竹林浩秀
通讯作者：
竹林浩秀

Identification of hub molecules of FUS-ALS by Bayesian gene regulatory network analysis of iPSC model: iBRN

DOI：
10.1016/j.nbd.2021.105364
发表时间：
2020-05
期刊：
Neurobiology of Disease
影响因子：
6.1
作者：
M. Nogami;Mitsuru Ishikawa;Atsushi Doi;Osamu Sano;T. Sone;T. Akiyama;M. Aoki;Atsushi Nakanishi;K. Ogi;M. Yano;H. Okano
通讯作者：
M. Nogami;Mitsuru Ishikawa;Atsushi Doi;Osamu Sano;T. Sone;T. Akiyama;M. Aoki;Atsushi Nakanishi;K. Ogi;M. Yano;H. Okano

神経発生・疾患とRNA結合蛋白質

神经发生/疾病和 RNA 结合蛋白