胎児期のポリアミンによるエピゲノム変化の必須性

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本研究の目的は、胎児期におけるポリアミンの生理的重要性をエピゲノム修飾という観点から解き明かすことである。我々は過去の研究において、妊娠期の高血圧モデルラット（SHRSP）に低タンパク質食を与えると、仔の食塩感受性高血圧を発症するリスクが高まること、さらにそれにはDNAメチル化が関与する可能性を明らかにしてきた。本研究は、このDNAメチル化に低タンパク質食による胎仔中ポリアミン濃度の低下に起因するとの仮説を立て、それを実証していく。これまでの2年間において、妊娠期の低タンパク質食は胎仔肝臓および腎臓におけるポリアミン濃度、特にスペルミジン濃度を低下させることを示し、また、HepG2を用いてポリアミン合成阻害剤によりグローバルDNAメチル化率が増加することを示している。すなわち、我々が掲げた研究仮設を支持するような結果を得てきている。本年度の実験では、HepG2の細胞においてどの種類のポリアミンがDNAメチル化を特に変動させるか、ならびにそのようなポリアミンのDNAメチル化調節機能が他の細胞種（293細胞）においても確認されるかを検討した。HepG2において、ポリアミンの合成阻害剤（DFMO）の添加によりグローバルDNAメチル化率は有意に増加した。さらに、興味深いことに、3種のポリアミン（プトレシン・スペルミジン・スペルミン）の添加によりDNAメチル化率は減少するトレンドを示した。その中でも、スペルミジンの添加はDFMOによるDNAメチル化率の増加を有意に抑制した。293細胞においても、DFMOによりグローバルDNAメチル化率は有意に増加し、スペルミジンの添加によりその増加は抑制される傾向を示した（P < 0.10）。したがって、ポリアミンの中でもスペルミジンはDNAメチル化を調節している可能性が示された。