インフォマティクスを用いた新手法による新規ALS治療薬の同定

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ゲノム情報から直接創薬を目指すインフォマティクスの新手法を筋萎縮性側索硬化症 (ALS) に応用し，新規のALSの治療候補薬の発見を目指す研究を実施した．ALSの病態に関連するストレス顆粒 (SG)とRNA結合蛋白質 (RBP) に着目してALS病因関連遺伝子として抽出したALS遺伝子を対象に，タンパク質間相互作用 (PPI) を用いたin silicoスクリーニング解析を実施し，候補薬剤を同定したため，その候補薬剤のALSに対する有効性について検討した．具体的には，ALSの病態を模倣した培養細胞を用いた実験系において候補薬剤の有効性を評価するため，SGの形成増加を評価する実験系を確立し，候補薬剤投与によるSGの形成増加を抑制する効果の有無と再現性の確認に取り組んだ．同時にALSの病態とSGの形成増加の関連性の解明のため，家族性ALSおよび孤発性ALS症例の遺伝子検体の収集と，エクソーム解析データに基づく変異解析を継続して実施した．RBPをコードする遺伝子を含む，ALS病因関連遺伝子の新規変異を複数のALS症例で同定したため，培養細胞の実験系やin silico解析による機能予測などを用いて変異の病原性の評価を進めた．エクソーム解析データに基づく変異解析では，若年発症のALS症例において，SYNE1遺伝子の新規変異を含む複合ヘテロ接合性変異を同定し，臨床病型も含めて報告した．さらに孤発性の前頭側頭型認知症 (FTD）に同定したVCP遺伝子の変異について，臨床病型も含めて報告予定である．