インフォマティクスを用いた新手法による新規ALS治療薬の同定

使用信息学新方法鉴定新的 ALS 疗法

• 批准号: 19J01720
• 负责人: 成瀬 紘也
• 金额: $ 2.58万
• 依托单位: The University of Tokyo
• 依托单位国家: 日本
• 项目类别: Grant-in-Aid for JSPS Fellows
• 财政年份: 2019
• 资助国家: 日本
• 起止时间: 2019-04-25 至 2022-03-31
• 项目状态: 已结题
• 来源: https://kaken.nii.ac.jp/en/grant/KAKENHI-PROJECT-19J01720/
• 关键词: 筋萎縮性側索硬化症; ALS; ストレス顆粒; エクソーム解析

ゲノム情報から直接創薬を目指すインフォマティクスの新手法を筋萎縮性側索硬化症 (ALS) に応用し，新規のALSの治療候補薬の発見を目指す研究を実施した．ALSの病態に関連するストレス顆粒 (SG)とRNA結合蛋白質 (RBP) に着目してALS病因関連遺伝子として抽出したALS遺伝子を対象に，タンパク質間相互作用 (PPI) を用いたin silicoスクリーニング解析を実施し，候補薬剤を同定したため，その候補薬剤のALSに対する有効性について検討した．具体的には，ALSの病態を模倣した培養細胞を用いた実験系において候補薬剤の有効性を評価するため，SGの形成増加を評価する実験系を確立し，候補薬剤投与によるSGの形成増加を抑制する効果の有無と再現性の確認に取り組んだ．同時にALSの病態とSGの形成増加の関連性の解明のため，家族性ALSおよび孤発性ALS症例の遺伝子検体の収集と，エクソーム解析データに基づく変異解析を継続して実施した．RBPをコードする遺伝子を含む，ALS病因関連遺伝子の新規変異を複数のALS症例で同定したため，培養細胞の実験系やin silico解析による機能予測などを用いて変異の病原性の評価を進めた．エクソーム解析データに基づく変異解析では，若年発症のALS症例において，SYNE1遺伝子の新規変異を含む複合ヘテロ接合性変異を同定し，臨床病型も含めて報告した．さらに孤発性の前頭側頭型認知症 (FTD）に同定したVCP遺伝子の変異について，臨床病型も含めて報告予定である．

The new method of ALS treatment is proposed to be used in the study of ALS pathology-related gene (SG) RNA-binding protein (RBP), and the new ALS treatment candidate is proposed to be used in the study of ALS pathology-related gene. The interaction between particles and substances (PPI) is used in the analysis of silico particles and in the determination of candidate particles and ALS particles. Specifically, ALS is used to mimic the growth of cultured cells. The system is used to evaluate the effectiveness of candidate agents. The system is used to evaluate the growth of SG. The system is used to establish the candidate agents. The system is used to determine the reproducibility of candidate agents. At the same time, the relationship between ALS pathology and SG formation is clarified, the genetic model of familial ALS and isolated ALS cases is collected, the basic analysis of RBP is carried out, the genetic model of ALS etiology is included, the new genetic model of ALS etiology is changed, and the multiple ALS cases are determined. Cultured cells are analyzed in silico, function predicted, and pathogenicity evaluated. The analysis of the basic differences in the analysis of the disease, if the onset of ALS cases in the middle, SYNE1 gene of the new changes in the composition of the joint differences in the same, clinical disease type, including the report. In addition, there are differences in the diagnosis of VCP gene in patients with FTD.

项目成果

Atypical Familial Amyotrophic Lateral Sclerosis with Slowly Progressing Lower Extremities-predominant Late-onset Muscular Weakness and Atrophy

非典型家族性肌萎缩侧索硬化症，下肢进展缓慢，以迟发性肌无力和萎缩为主

• DOI: 10.2169/internalmedicine.2222-18
• 发表时间: 2019
• 期刊: Internal Medicine
• 影响因子: 1.2
• 作者: Togawa Jumpei;Ohi Takekazu;Yuan Jun-Hui;Takashima Hiroshi;Furuya Hirokazu;Takechi Shinji;Fujitake Junko;Hayashi Saki;Ishiura Hiroyuki;Naruse Hiroya;Mitsui Jun;Tsuji Shoji
• 通讯作者: Tsuji Shoji

当科における家族性アミロイドポリニューロパチー (TTR I107V変異) の予後の検討

我科家族性淀粉样多发性神经病（TTR I107V突变）预后检查

• 发表时间: 2021
• 作者: Naruse Hiroya;Matsukawa Takashi;Ishiura Hiroyuki;Mitsui Jun;Takahashi Yuji;Takano Hiroki;Goto Jun;Toda Tatsushi;Tsuji Shoji;光武明彦，成瀬紘也，河合三津保，角元利行，松川敬志，代田悠一郎，作石かおり，石浦浩之，辻省次，戸田達史;大久保颯，荒川晶，成瀬紘也，三井純，石浦浩之，作石かおり，岩田淳，佐竹渉，辻省次，戸田達史
• 通讯作者: 大久保颯，荒川晶，成瀬紘也，三井純，石浦浩之，作石かおり，岩田淳，佐竹渉，辻省次，戸田達史

日本人SALSにおけるNEK1のLoF変異の関連解析

日本 SALS 中 NEK1 LoF 突变的关联分析

• 发表时间: 2020
• 作者: Hiroya Naruse;Hiroyuki Ishiura;Jun Mitsui;Yuji Takahashi;Jun Goto;Shoji Tsuji;Tatsushi Toda.;成瀬紘也，石浦浩之，三井純，高橋祐二，後藤順，戸田達史，辻省次
• 通讯作者: 成瀬紘也，石浦浩之，三井純，高橋祐二，後藤順，戸田達史，辻省次

Genetic and clinical analysis of autosomal recessive spinocerebellar ataxia-8(SCAR8)

常染色体隐性遗传性脊髓小脑共济失调-8（SCAR8）的遗传与临床分析

• 发表时间: 2021
• 作者: Mitsutake Akihiko ; Naruse Hiroya ; Kawai Mizuho ; Kakumoto Toshiyuki ; Matsukawa Takashi ; Shirota Yuichiro ; Sakuishi Kaori ; Ishiura Hiroyuki ; Tsuji Shoji ; Toda Tatsushi
• 通讯作者: Toda Tatsushi

Loss-of-function variants in NEK1 are associated with an increased risk of sporadic ALS in the Japanese population

• DOI: 10.1038/s10038-020-00830-9
• 发表时间: 2020-09
• 期刊: Journal of Human Genetics
• 影响因子: 3.5
• 作者: H. Naruse;H. Ishiura;J. Mitsui;Yuji Takahashi;T. Matsukawa;J. Yoshimura;K. Doi;S. Morishita