筋萎縮性側索硬化症の病態とストレス顆粒との関連性の解明と、新規の病因遺伝子の探索

阐明肌萎缩侧索硬化症病理与应激颗粒的关系，寻找新的致病基因

• 批准号: 17J03762
• 负责人: 成瀬 紘也
• 金额: $ 1.34万
• 依托单位: The University of Tokyo
• 依托单位国家: 日本
• 项目类别: Grant-in-Aid for JSPS Fellows
• 财政年份: 2017
• 资助国家: 日本
• 起止时间: 2017-04-26 至 2019-03-31
• 项目状态: 已结题
• 来源: https://kaken.nii.ac.jp/grant/KAKENHI-PROJECT-17J03762/
• 关键词: 筋萎縮性側索硬化症; エクソーム解析; ストレス顆粒; ALS

筋萎縮性側索硬化症 (ALS) の病態とストレス顆粒 (stress granule: SG) の形成との関連性の解明，およびALSの新規の病因遺伝子の同定を目指した研究に取り組んだ．多因子疾患としてのALSの側面から，網羅的exome解析からALSの病因遺伝子上に複数のレアバリアントを持つ症例が見られることに着目し，臨床病型を修飾する可能性について検討した．ALSの病因遺伝子における，既知の病原性変異として報告のあるバリアントおよびdeleterious (機能予測から有害) と考えられるレアバリアント (アレル頻度1%未満) を解析対象とした．その結果，レアバリアントを複数もつ症例では1個の症例よりも発症年齢が有意に早い (p=0.0002) ことを日本人ALS集団で示した．さらに既知の病原性変異を含む症例を除いた解析でも，レアバリアントの重複症例で発症年齢が早期化することを初めて確認した (p=0.0014, Wilcoxon rank sum test)．病原性変異が同定されないALSに多因子遺伝が関与する可能性を示した（論文①）．さらに日本人のALSにおけるATXN2のintermediate-length repeatの関連解析を実施し，日本人のALS群と健常者群の間でATXN2のALS risk allelesのキャリアー頻度に有意な関連を認めず，集団におけるlarge normal allelesの分布の違いがこの結果の背景にある可能性を示した（論文②）.ALSの病態とSGの過剰形成との関連性の解明のため，SG形成に関わる疾患感受性候補遺伝子の抽出と，機能解析実験の対象とする遺伝子とレアバリアントの絞り込みを進めた．ALSの病態に関連する遺伝子とそのレアバリアントを複数同定しており病原性についての検討を進めている．

To clarify the relationship between the formation and pathogenesis of stress granule (SG) in amyotrophic lateral sclerosis (ALS), and to identify new etiological factors for ALS. Multifactorial disease and ALS underlying causes, including exome analysis of ALS etiological genes, multiple disease patterns, and clinical modification of the likelihood of ALS etiological genes. Known pathogenicity variation and report on the analysis of the object. As a result, there were multiple cases of ALS in Japan. One case of ALS in Japan was intentional (p=0.0002). The early diagnosis of multiple cases with known pathogenic variations was initially confirmed (p=0.0014, Wilcoxon rank sum test). The possibility of multifactorial genetic association between ALS and different pathogenic genes was demonstrated (paper ①). The correlation analysis of ATXN2 intermediate-length repeats in Japanese ALS was carried out. The frequency of ALS risk alleles in Japanese ALS was determined. The probability of distribution of large normal alleles and the background of the results were shown. Sg formation is related to the extraction of disease susceptibility candidate genes, functional analysis of the target genes, and the development of disease susceptibility candidate genes.ALS is related to the development of disease susceptibility candidate genes, and the development of disease susceptibility candidate genes.

项目成果

Burden of rare variants in causative genes for amyotrophic lateral sclerosis (ALS) accelerates age at onset of ALS

• DOI: 10.1136/jnnp-2018-318568
• 发表时间: 2019-05-01
• 期刊: JOURNAL OF NEUROLOGY NEUROSURGERY AND PSYCHIATRY
• 影响因子: 11
• 作者: Naruse, Hiroya;Ishiura, Hiroyuki;Tsuji, Shoji
• 通讯作者: Tsuji, Shoji

Association of ATXN2 intermediate-length CAG repeats with amyotrophic lateral sclerosis correlates with the distributions of normal CAG repeat alleles among individual ethnic populations

• DOI: 10.1007/s10048-019-00570-9
• 发表时间: 2019-03
• 期刊: neurogenetics
• 影响因子: 2.2
• 作者: H. Naruse;T. Matsukawa;H. Ishiura;J. Mitsui;Yuji Takahashi;H. Takano;J. Goto;T. Toda;S. Tsuji

Mutational analysis of sporadic amyotrophic lateral sclerosis (ALS) with loss of function mutations in ALS-related genes in the Japanese population.

日本人群中散发性肌萎缩侧索硬化症 (ALS) 的突变分析，其中 ALS 相关基因功能缺失突变。

• 发表时间: 2017
• 作者: Naruse H;Ishiura H;Mitsui J;et al.
• 通讯作者: et al.