筋萎縮性側索硬化症の病態とストレス顆粒との関連性の解明と、新規の病因遺伝子の探索

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筋萎縮性側索硬化症 (ALS) の病態とストレス顆粒 (stress granule: SG) の形成との関連性の解明，およびALSの新規の病因遺伝子の同定を目指した研究に取り組んだ．多因子疾患としてのALSの側面から，網羅的exome解析からALSの病因遺伝子上に複数のレアバリアントを持つ症例が見られることに着目し，臨床病型を修飾する可能性について検討した．ALSの病因遺伝子における，既知の病原性変異として報告のあるバリアントおよびdeleterious (機能予測から有害) と考えられるレアバリアント (アレル頻度1%未満) を解析対象とした．その結果，レアバリアントを複数もつ症例では1個の症例よりも発症年齢が有意に早い (p=0.0002) ことを日本人ALS集団で示した．さらに既知の病原性変異を含む症例を除いた解析でも，レアバリアントの重複症例で発症年齢が早期化することを初めて確認した (p=0.0014, Wilcoxon rank sum test)．病原性変異が同定されないALSに多因子遺伝が関与する可能性を示した（論文①）．さらに日本人のALSにおけるATXN2のintermediate-length repeatの関連解析を実施し，日本人のALS群と健常者群の間でATXN2のALS risk allelesのキャリアー頻度に有意な関連を認めず，集団におけるlarge normal allelesの分布の違いがこの結果の背景にある可能性を示した（論文②）.ALSの病態とSGの過剰形成との関連性の解明のため，SG形成に関わる疾患感受性候補遺伝子の抽出と，機能解析実験の対象とする遺伝子とレアバリアントの絞り込みを進めた．ALSの病態に関連する遺伝子とそのレアバリアントを複数同定しており病原性についての検討を進めている．