オートファジー障害による新規ALS発症機序の解明と治療薬の探索

阐明自噬紊乱引起的新的 ALS 发病机制并寻找治疗药物

• 批准号: 22K15724
• 负责人: 成瀬 紘也
• 金额: $ 2.91万
• 依托单位: The University of Tokyo
• 依托单位国家: 日本
• 项目类别: Grant-in-Aid for Early-Career Scientists
• 财政年份: 2022
• 资助国家: 日本
• 起止时间: 2022-04-01 至 2024-03-31
• 项目状态: 已结题
• 来源: https://kaken.nii.ac.jp/en/grant/KAKENHI-PROJECT-22K15724/
• 关键词: 筋萎縮性側索硬化症; オートファジー

本研究では、筋萎縮性側索硬化症（ALS）の発症に関与する新規のALS関連遺伝子の同定とそれらの遺伝子のバリアントが寄与する具体的なALS発症メカニズムを解明するとともに、病態に基づく治療薬の開発を目指している。当施設で収集した孤発性ALSおよび家族性ALS症例において、特に発症後に急性の経過を示す症例や若年発症の症例など、特徴的な臨床病型を呈する症例に着目して、遺伝子解析を実施した。同時に継続的に収集してきたALS症例に対して、全エクソンシーケンス解析や全ゲノムシーケンス解析などによる網羅的ゲノム解析情報を駆使し、ALS関連遺伝子を同定するための変異解析を実施した。実際に同定したオートファジーに関連する遺伝子とそのバリアントについて、新規バリアントのALS発症に関わる病原性評価を実施した。オートファジーに関わるパスウェイと検出されたバリアントとの関連性や、そのパスウェイの障害からALS発症へ至るメカニズムの確立を目指し、遺伝子・細胞モデルによる機能障害性の評価のための実験準備を整えた。継続的に収集してきたALS症例の変異解析データに基づき、ALS関連遺伝子のバリアントの有無や病原性の確認など再現性の確認を進めた。本研究では、ALS症例だけでなく、様々な神経変性疾患の検体収集と遺伝子解析も幅広く実施している。家族性ALSおよび孤発性ALS、さらにはその他の多くの神経変性疾患の症例についても病原性変異を同定した。特に前頭側頭型認知症(FTD) の孤発例において、VCP遺伝子の変異を同定し、その臨床症状と併せて報告した (Kobayashi and Naruse et al.BMC Neurol (2022) 22:406)。これらの成果は、ALSを含む神経変性疾患の病態解明に寄与するものである。

This study で は, atrophic amyotrophic lateral sclerosis (ALS) の 発 disease に masato and す る new rules の ALS masato even heritage 伝 の son be と そ れ ら の posthumous son 伝 の バ リ ア ン ト が send す る specific な ALS 発 disease メ カ ニ ズ ム を interpret す る と と も に, pathological に づ く treatment 薬 の open 発 を refers し て い る. When facilities で 収 set し た solitary 発 sex ALS お よ び familial ALS patients に お い て, に 発 syndrome after acute の に 経 を や す disease cases indicated if years 発 disease cases の な ど on clinical disease, especially 徴 な を show す る cases に with mesh し て, but 伝 parsing を be applied し た. Of at the same time に 継 続 に 収 set し て き た ALS patients に し seaborne て, whole エ ク ソ ン シ ー ケ ン ス parsing や full ゲ ノ ム シ ー ケ ン ス parsing な ど に よ る snare of ゲ ノ ム analytic intelligence を 駆 make し, ALS masato even survived 伝 を be す る た め の - different analytical を be applied し た. Be interstate に with fixed し た オ ー ト フ ァ ジ ー に masato even す る posthumous son 伝 と そ の バ リ ア ン ト に つ い て, new rules バ リ ア ン ト の ALS 発 disease に masato わ る pathogenicity review 価 を be applied し た. オ ー ト フ ァ ジ ー に masato わ る パ ス ウ ェ イ と 検 out さ れ た バ リ ア ン ト と の masato even や, そ の パ ス ウ ェ イ の handicap of か ら ALS 発 disease へ to る メ カ ニ ズ ム の establish を refers し, but 伝 son cell モ デ ル に よ る function handicap of sexual の review 価 の た め の be 験 prepare を whole え た. Of 継 続 に 収 set し て き た ALS patients の - different analytical デ ー タ に base づ き, ALS masato even survived 伝 の バ リ ア ン ト の presence of や pathogenicity の confirm な ど reproducibility の confirm を into め た. This study で は, ALS だ け で な く, others 々 な 経 god - disorder の 検 body 収 set と heritage 伝 son parsing も picture hiroo く be applied し て い る. Familial ALS お よ び solitary 発 ALS, さ ら に は そ の he の く の 経 god - disorder cases の に つ い て も pathogenicity - different を with fixed し た. , に front side head type cognitive disorder (FTD) の solitary 発 に お い て, VCP but 伝 の variations with different を し, そ の clinical symptoms と せ て report し た (Kobayashi and Naruse et al. The BMC Neurol (2022) when 6). The results of む れら <s:1> and ALSを, including the pathological explanation of む neurogenic disorder <e:1> に, are sent to する する <e:1> である である.

项目成果

Clinical and electrophysiological findings of facial palsy in a case of hereditary gelsolin amyloidosis

一例遗传性凝溶胶蛋白淀粉样变性面瘫的临床和电生理学表现

• DOI: 10.1016/j.anl.2022.02.003
• 发表时间: 2022
• 期刊: Auris Nasus Larynx
• 影响因子: 1.7
• 作者: Kaoru Yamakawa;Hironobu Nishijima;Akatsuki Kubota;Hiroya Naruse;Shintaro Baba;Yoko Fujimaki;Kenji Kondo;Tatsushi Toda;Tatsuya Yamasoba
• 通讯作者: Tatsuya Yamasoba

Genetic analysis and role of rare variants in ALS-causing genes in the Japanese ALS series

日本 ALS 系列中 ALS 致病基因的遗传分析和罕见变异的作用

• 发表时间: 2022
• 作者: Kaoru Yamakawa;Hironobu Nishijima;Akatsuki Kubota;Hiroya Naruse;Shintaro Baba;Yoko Fujimaki;Kenji Kondo;Tatsushi Toda;Tatsuya Yamasoba;Hiroya Naruse
• 通讯作者: Hiroya Naruse