オートファジー障害による新規ALS発症機序の解明と治療薬の探索

点击翻译按钮获取中文摘要

本研究では、筋萎縮性側索硬化症（ALS）の発症に関与する新規のALS関連遺伝子の同定とそれらの遺伝子のバリアントが寄与する具体的なALS発症メカニズムを解明するとともに、病態に基づく治療薬の開発を目指している。当施設で収集した孤発性ALSおよび家族性ALS症例において、特に発症後に急性の経過を示す症例や若年発症の症例など、特徴的な臨床病型を呈する症例に着目して、遺伝子解析を実施した。同時に継続的に収集してきたALS症例に対して、全エクソンシーケンス解析や全ゲノムシーケンス解析などによる網羅的ゲノム解析情報を駆使し、ALS関連遺伝子を同定するための変異解析を実施した。実際に同定したオートファジーに関連する遺伝子とそのバリアントについて、新規バリアントのALS発症に関わる病原性評価を実施した。オートファジーに関わるパスウェイと検出されたバリアントとの関連性や、そのパスウェイの障害からALS発症へ至るメカニズムの確立を目指し、遺伝子・細胞モデルによる機能障害性の評価のための実験準備を整えた。継続的に収集してきたALS症例の変異解析データに基づき、ALS関連遺伝子のバリアントの有無や病原性の確認など再現性の確認を進めた。本研究では、ALS症例だけでなく、様々な神経変性疾患の検体収集と遺伝子解析も幅広く実施している。家族性ALSおよび孤発性ALS、さらにはその他の多くの神経変性疾患の症例についても病原性変異を同定した。特に前頭側頭型認知症(FTD) の孤発例において、VCP遺伝子の変異を同定し、その臨床症状と併せて報告した (Kobayashi and Naruse et al.BMC Neurol (2022) 22:406)。これらの成果は、ALSを含む神経変性疾患の病態解明に寄与するものである。