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マクロファージの加齢性変化を介した心臓線維化の機序解明

阐明巨噬细胞年龄相关变化介导的心脏纤维化机制

基本信息

批准号：
19J11598
负责人：
大島司
金额：
$ 1.09万
依托单位：
The University of Tokyo
依托单位国家：
日本
项目类别：
Grant-in-Aid for JSPS Fellows
财政年份：
2019
资助国家：
日本
起止时间：
2019-04-25 至 2021-03-31
项目状态：
已结题

来源：
https://kaken.nii.ac.jp/en/grant/KAKENHI-PROJECT-19J11598/
关键词：
心臓線維芽細胞心臓マクロファージ心臓線維化

项目摘要

心血管疾患は世界的な死亡原因の第1位を長年占めている。その中でも心不全による死亡率は高く、5年生存率は50%程度と非常に予後の悪い病態である。中でも、加齢に伴い増加する心臓線維化、またそれを主要因とする心臓拡張不全による心不全に対しては、有効な治療法はまだ見出されておらず、更に今後増加傾向と予想されており、有効な治療法開発が社会的にも医学的にも重要な分野である。有効な治療法がない原因の1つとして、機序が明確でないことが考えられるため、その機序解明を試み、更にはそこから新規治療標的を見出すことを試みた。疾患発症、恒常性維持に細胞間相互作用が重要であることから、心臓マクロファージと心臓線維芽細胞の細胞間相互作用に着目し、加齢に伴う心臓線維化の機序を追求した。具体的には若年、老年のマウスから採取した心臓マクロファージ、心臓繊維芽細胞のmRNA sequenceの結果から、インタラクトームのデータベースをもとに、心臓マクロファージの出すリガンドと心臓線維芽細胞上の受容体の関係性を網羅的に抽出した。その中から、新規治療標的を発見するため、これまでに線維化や心疾患との関連性の報告がほぼないリガンド・受容体セットを抽出し、培養心臓線維芽細胞でスクリーニングを行った。安定した線維のみを検出可能なSirius Redを用いて評価した結果、加齢に伴い心臓マクロファージからの分泌が低下する蛋白質Aが抗線維化作用を有することを見出し、更には蛋白質Aに対して、心臓線維芽細胞が発現する受容体Bをin vitroの系で同定した。蛋白質Aを圧負荷心不全モデルに投与すると線維化の減少傾向があることを見出し、更には老年マウスに蛋白質Aを投与すると、コントロールに対して有意に死亡抑制効果があることを見出した。

Cardiovascular disease is the first cause of death in the world. The mortality rate is high, and the 5-year survival rate is very high. The main reason for the increase in the maintenance of the heart is that the heart is incomplete, and there is a tendency to increase the development of the heart in the future. There is a treatment method, the reason is 1, the mechanism is clear, the mechanism is clear, and the treatment target is clear. The cell-cell interaction is important for disease development and constancy maintenance, and it is important for the development and enhancement of the mechanism of cardiac maintenance. The results of mRNA sequence analysis of cell lines in young and old patients were analyzed. In addition, new treatment targets were identified, and the relationship between the two diseases was reported. In addition, the receptor site was extracted and cultured. The stability of protein A and the development of receptor B in vitro were evaluated by Sirius Red. Protein A load is not complete, and the linear dimension tends to decrease, and the aging protein A load is not complete, and the intentional death inhibition effect is obvious.