マクロファージの加齢性変化を介した心臓線維化の機序解明

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心血管疾患は世界的な死亡原因の第1位を長年占めている。その中でも心不全による死亡率は高く、5年生存率は50%程度と非常に予後の悪い病態である。中でも、加齢に伴い増加する心臓線維化、またそれを主要因とする心臓拡張不全による心不全に対しては、有効な治療法はまだ見出されておらず、更に今後増加傾向と予想されており、有効な治療法開発が社会的にも医学的にも重要な分野である。有効な治療法がない原因の1つとして、機序が明確でないことが考えられるため、その機序解明を試み、更にはそこから新規治療標的を見出すことを試みた。疾患発症、恒常性維持に細胞間相互作用が重要であることから、心臓マクロファージと心臓線維芽細胞の細胞間相互作用に着目し、加齢に伴う心臓線維化の機序を追求した。具体的には若年、老年のマウスから採取した心臓マクロファージ、心臓繊維芽細胞のmRNA sequenceの結果から、インタラクトームのデータベースをもとに、心臓マクロファージの出すリガンドと心臓線維芽細胞上の受容体の関係性を網羅的に抽出した。その中から、新規治療標的を発見するため、これまでに線維化や心疾患との関連性の報告がほぼないリガンド・受容体セットを抽出し、培養心臓線維芽細胞でスクリーニングを行った。安定した線維のみを検出可能なSirius Redを用いて評価した結果、加齢に伴い心臓マクロファージからの分泌が低下する蛋白質Aが抗線維化作用を有することを見出し、更には蛋白質Aに対して、心臓線維芽細胞が発現する受容体Bをin vitroの系で同定した。蛋白質Aを圧負荷心不全モデルに投与すると線維化の減少傾向があることを見出し、更には老年マウスに蛋白質Aを投与すると、コントロールに対して有意に死亡抑制効果があることを見出した。